Appunti di immunologia

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Appunti di immunologia

INTRODUZIONE

Già storicamente l'esistenza della immunità acquisita era nota per la semplice osservazione: preso il vaiolo, per esempio, e guariti, non lo si prendeva più.

Il sistema immunitario in linea generale storicamente è associato alla difesa dell'organismo; nello studio di questo sistema si è partiti dalla manifestazione del sintomo passando quindi alla analisi del tessuto e infine alla comprensione della natura delle molecole coinvolte nel sistema immunitario; per questo motivo si tratta di una disciplina di natura recente.

IL COMPITO FUNZIONALE DEL SISTEMA IMMUNITARIO:

il sistema immunitario difende il corpo umano, gli animali inferiori presentano un sistema immunitario riscontrabile già a livello dai batteri e dei protozoi: gli animali inferiori hanno esigenze chiaramente differenti rispetto a quelle dell'organismo umano, ma permane in ogni caso la necessità di difendersi da sostanze presenti nell'ambiente quali:

  1. batteri
  2. virus
  3. protozoi
  4. funghi
  5. sostanze chimiche.

Con lo sviluppo dei vertebrati prima e dei mammiferi dopo, si arriva alla creazione di un SISTEMA IMMUNITARIO MOLTO PIÙ SVILUPPATO: nonostante le esigenze siano di fatto sempre le stesse, vale il principio per cui PIÙ COMPLESSO DIVIENE IL SISTEMA IMMUNITARIO, PIÙ DIVIENE DIFFICILE DA GESTIRE e più è probabile che si generino dei malfunzionamenti, per questo motivo il sistema immunitario del nostro corpo deve

  1. riconoscere e difenderci dal NOT SELF.
  2. controllare la funzionalità del sistema corpo stesso e degli organi che    ne

garantiscono il mantenimento.

Possiamo dire che evolutivamente diviene sempre maggiore il peso del secondo dei due compiti fondamentali: IL CONTROLLO DEL SELF MODIFICATO a partire dal cancro fino a patologie autoimmuni e molto altro. Possiamo dire fondamentalmente che il 30% delle risorse del sistema immunitario sono dirette al controllo del not self, il resto al controllo del self modificato.

LA DISTINZIONE E IL RICONOSCIMENTO DEL SELF:

il fattore essenziale per garantire la funzionalità del sistema immunitario è la CAPACITÀ DI DISTINZIONE TRA IL SELF E IL NOT SELF: il sistema immunitario deve quindi da un lato tollerare il self, dall'altro attaccare il not self tanto che si parla di TOLLERANZA IMMUNITARIA.

LA DIFESA NATURALE E LA DIFESA ADATTATIVA:

il sistema immunitario nel corso della vita dell'organismo incontra diverse volte uno stesso agente esogeno e acquisisce la capacità di riconoscerlo in tempi molto più brevi. Distinguiamo quindi due tipi di difesa:

  1. DIFESA NATURALE che riconosce in modo costante tutti i bersagli e agisce  contro

di essi nello stesso modo, questo sistema:

  È ASPECIFICO.

  SI ATTIVA IMMEDIATAMENTE.

  NON SI ADATTA, agisce sempre allo stesso modo.


 

  1. DIFESA ACQUISITA O ADATTATIVA che presenta:

  SPECIFICITÀ, si tratta di una difesa specifica per ogni bersaglio.

  PRESENTA MEMORIA IMMUNOLOGICA, ricorda  l'antigene    precedentemente

incontrato.

quindi agisce con un'arma specifica per ciascun antigene e ricorda di averlo incontrato1.

I due sistemi presentano una BASE MOLECOLARE DIFFERENTE, ma tra loro possono collaborare: si paragona spesso il complesso del sistema immunitario ad una RETE caratterizzata da fenomeni di cross talk.

IL FUNZIONAMENTO DEL SISTEMA IMMUNITARIO:

Funzionalmente il sistema immunitario è molto simile al sistema nervoso, di distinguono:

  1. FASE AFFERENTE: abbiamo uno stimolo, riconosciuto dal sistema immunitario, che

mette in moto il sistema di difesa e viene detto ANTIGENE (Ag).

Gli antigeni sono quindi delle molecole capaci di attivare il sistema immunitario che elabora una risposta.

  1. Un sistema ricettivo che è capace di elaborare una risposta.
  2. FASE EFFERENTE: si tratta di una RISPOSTA che può essere:
  3. EFFETTRICE se l'antigene è:
    1. NOT SELF.
    2. SELF MODIFICATO.

ed ha una azione tipicamente distruttiva ed aggressiva.

  1. TOLLERANTE se l'antigene è di natura SELF e viene riconosciuto come tale. in ogni caso entrambi gli antigeni, self e not self, vengono riconosciuti.

LA NATURA DELLA RISPOSTA EFFETTRICE:

la risposta effettrice all'antigene dipende da CHI e COME si mette in moto, può quindi essere:

  1. NATURALE che si attiva per la semplice percezione di un antigene e in tempi

brevissimi, tale risposta si avvale di diversi agenti effettori:

  cellulari: sicuramente le cellule maggiormente coinvolte sono i FAGOCITI2, capaci di inglobare ed eliminare cellule e molecole pericolose.

  molecolari: molto eterogenee, sono moltissime, si tratta di un   sistema

RIDONDANTE. Un caso molto significativo è il SISTEMA DEL COMPLEMENTO (C): si tratta di un sistema di proteine che agisce soprattutto contro antigeni cellulari.

nonostante questa risposta possa essere sufficiente, viene attivato IN OGNI CASO il sistema della RISPOSTA ADATTATIVA.

  1. ADATTATIVA: il sistema adattativo si attiva anche se non necessario, si tratta

infatti di un sistema essenziale per la MEMORIZZAZIONE DELL'ANTIGENE NOT SELF. Anche in questo caso abbiamo effettori:

  molecolari: si tratta di ANTICORPI (Ab o antibody), sono gli effettori della

risposta acquisita.

  cellulari: si tratta dei LINFOCITI, si tratta di una classe  cellulare  molto variegata.

L'ANTIGENE:

si tratta della molecola che mette in moto il sistema immunitario, con questo termine si

 

1     fondamentale per le vaccinazioni.

2     si tratta di una classe piuttosto eterogenea.


 

sottointende una quantità molto elevata di molecole e cellule, È necessaria in primis una DISTINZIONE tra:

  1. ANTIGENI COMPLETI: si tratta dell'antigene che si fa riconoscere in     modo

DIRETTO, mette in moto sia la via AFFERENTE che EFFERENTE.

  1. ANTIGENI INCOMPLETI: tale antigene come tale non si fa riconoscere, deve essere

associato a qualcosa che lo presenti, ad un CARRIER e si parla in generale di APTENE3. In ogni caso questo antigene, una volta riconosciuto grazie al carrier, SUBISCE LA RISPOSTA IMMUNITARIA4.

LE CARATTERISTICHE DELL'ANTIGENE:

In una singola proteina associata ad un agente infettivo il sistema immunitario riconosce numerosi antigeni detti EPITOPI o DETERMINANTI ANTIGENICI, sono sostanzialmente parti della proteina che vengono riconosciute di fatto come antigeni e hanno potere di attivazione sul sistema immunitario. Possiamo dire quindi che un batterio contiene NUMEROSE PROTEINE ciascuna delle quali presenta NUMEROSI EPITOPI andando a costituire un sistema estremamente COMPLESSO; LA RISPOSTA IMMUNITARIA conseguente colpisce quindi PIÙ EPITOPI tra cui, generalmente, anche quello necessario ad uccidere l'antigene.

LE CARATTERISTICHE CHE RENDONO UN ANTIGENE PIÙ O MENO RICONOSCIBILE SONO FONDAMENTALMENTE LE SEGUENTI:

  1. deve essere ESTRANEO: più è diverso dal self, meglio viene riconosciuto5.
  2. la DIMENSIONE della molecola che porta l'antigene:

  più grande è la molecola, maggiore è la probabilità della presenza di  EPITOPI

RICONOSCIBILI O CHE VENGONO RICONOSCIUTI.

  più piccola è la molecola minore è la probabilità della presenza di epitopi riconoscibili o che vengono riconosciuti.

molecole al di sotto di 5000dalton presentano un potere antigenico bassissimo, sotto questo peso molecolare si collocano gran parte delle molecole FARMACEUTICHE e le componenti ALIMENTARI (queste possono poi comportarsi da apteni complessandosi e formando molecole di maggiore dimensione).

  1. COMPLESSITÀ DELLA MOLECOLA: indipendentemente dalla dimensione la molecola

può presentare una struttura più o meno complessa, in generale più complessa è una struttura per distribuzione e varietà delle sue componenti, maggiore è il suo potere antigenico.

  1. ACCESSIBILITÀ: più sono accessibili gli EPITOPI, più elevato è il potere antigenico.

Le strutture attivanti il sistema devono essere ad esso il più visibili il possibile6.

  1. CARICA DELLA MOLECOLA che rende possibile la interazione e il riconoscimento

 

3    A questa categoria appartengono anche farmaci che soli non sono in grado di agire, ma se associati ad un carrier possono generare una risposta fortissima; un ulteriore esempio è sicuramente il nichel che associandosi ai cheratinociti e alle loro proteine genera una reazione estremamente forte, si tratta di una ALLERGIA VERA E PROPRIA

4    I FENOMENI DI ALLERGIA AGLI ANTIBIOTICI e alla penicillina in particolare sono legati al carrier che trasporta la molecola attiva: si tratta infatti di apteni il cui carrier è un anello fenolico, senza di esso l'antibiotico stesso non funzionerebbe

5    il plasma trasfuso è composto di proteine molto diverse, ma queste, salvo certi casi, non portano a reazioni: le somministrazioni di insulina di maiale nei diabetici procedevano bene per un certo periodo, fintantoche il paziente non sviluppava una immunità per tale insulina, diversa per pochissimi amminoacidi.

6    questo è molto utile nella ricerca di molecole capaci di provocare reazioni immunitarie e quindi di memorizzazione (vaccini) BIOTECNOLOGIE.


 

della stessa.

  1. RIGIDITÀ DELLA MOLECOLA che rende maggiore la compatibilità con il recettore.
  2. FORMA FISICA DI SOMMINISTRAZIONE: gli antigeni, GLICOPROTEICI soprattutto,

tendono ad AGGREGARE formando dei complessi; a livello antigenico diciamo che MOLECOLE COMPLESSATE e MOLECOLE DISCIOLTE hanno un potere antigenico molto diverso7.

  1. VIA DI SOMMINISTRAZIONE: i vaccini vengono somministrati per via   sottocutanea

generalmente in quanto è necessario bypassare la purificazione epatica che ne diminuirebbe notevolmente l'efficacia.

  1. GLI ADIUVANTI: si tratta di molecole o parti di molecole capaci di incrementare la

risposta immunitaria alla presenza dell'antigene8. A livello procedurale è possibile inoculare tali sostanze con scopi diversi:

  o si utilizza una miscela oleosa e la si unisce all'antigene, questo  viene

iniettato e la presenza della miscela porta ad un assorbimento lento e prolungato nel tempo generando una risposta molto prolungata.

  altro obiettivo della inoculazione artificiale di queste sostanze è quello di

preparare   l'organismo   stimolando   le   cellule   che   devono                  processarlo incrementando la rapidità e la funzionalità della risposta.

possiamo distinguere diversi tipi di ADIUVANTI in particolare ricordiamo:

  ADIUVANTE COMPLETO DI FREUND: si tratta di una miscela oleosa arricchita con micobatterium tubercolosis inattivato, batterio di parete  consistente

molto lipidica che incrementa la componente grassa della miscela. È più potente della sua controparte incompleta.

  ADIUVANTE INCOMPLETO DI FREUND: si tratta di un complesso di oli, acqua  e

antigeni al quale viene aggiunto un agente di natura solubilizzante la cui funzione è quella di produrre gocce lipidiche capaci di circondare l'antigene.

  ALUM o ALLUMINIO POTASSIO SOLFATO ha la capacità di prolungare il tempo di

permanenza dell'antigene nel corpo da pochi giorni ad alcune settimane; viene molto usato.

oggi si studiano e utilizzano complessi BIOLOGICI, si tratta spesso di estratti batterici di sintesi, della famiglia delle CITOCHINE: le Citochine sono molecole che stimolano la produzione cellulare di molecole che incrementano la risposta immunitaria.

L'ADIUVANTE È SPESSO FONDAMENTALE PER GENERALE LA RISPOSTA ALL'ANTIGENE.

  1. CARATTERISTICHE GENETICHE DELL'INDIVIDUO: oltre al carattere dell'antigene   è

necessario prendere in considerazione altri effetti, in particolare si parla di individui:

  iperresponsivi.

  iporesponsivi.

  normoresponsivi.

che rispondono in modo diverso alle diverse stimolazioni antigeniche, in particolare a questo tipo di ipersensibilità si associa la presenza di fenomeni di autoimmunità.

Sulla base delle caratteristiche sopra elencate possiamo dire quindi che la classe di

 

7    Per esempio le albumine complessate iniettate nel plasma animale hanno potere antigenico, mentre le forme non complessate non hanno potere antigenico.

8    lo studio degli adiuvanti è oggi materia di BIOTECNOLOGIA.


 

BIOMOLECOLE a MAGGIOR POTERE ANTIGENICO sono sicuramente le PROTEINE: si tratta di molecole COMPLESSE9 (spesso globulari) presentano CARICA e sono ABBASTANZA RIGIDE; GLI ZUCCHERI sono molecole che presentano, al contrario, MONOTONIA STRUTTURALE e per questo non sono degli ottimi antigeni10. I LIPIDI sono in assoluto i composti meno attivi dal punto di vista antigenico in quanto sono assolutamente privi di carica e di rigidità oltre ad essere molto simili tra loro. I NUCLEOTIDI non presentano potere antigenico se non in casi patologici estremamente gravi come il LUPUS.

ALCUNI ESEMPI DI ANTIGENI:

Esiste un sistema di colorazione molto utilizzato per identificare due grosse categorie batteriche sulla base della composizione generale della loro parete, si parla in particolare di:

  1. BATTERI GRAM NEGATIVI presentano una parete sottile fatta di peptidoglicani

caratterizzati dalla presenza di un gran numero di glicoproteine che vengono esposte. questo LIPOPOLISACCARIDE (LPS o ENDOTOSSINA) viene LIBERATO DAI BATTERI, GENERALMENTE IN FASE DI MOLTIPLICAZIONE, PER POI SPOSTARSI NEL

SANGUE dove può creare ENORMI DANNI. Non si tratta di un antigene forte in quanto è costituito da glucidi e da lipidi soprattutto.

  1. BATTERI GRAM POSITIVI si tratta di batteri così definiti in quanto presentano  una

parete molto più spessa di pepetidogliano, creano problemi di natura patologica per la loro capacità di creare ESOTOSSINE PROTEICHE che presentano un potere antigenico molto elevato.

I GRUPPI SANGUIGNI: si tratta di antigeni dal potere estremamente significativo, in particolare nella loro applicazione clinica: sono generalmente presenti su elementi corpuscolati nel sangue, a livello pratico e clinico ricordiamo due sistemi (formati da diversi antigeni):

  1. SISTEMA AB0: questo sistema presenta due antigeni, A e B, presenti  soprattutto,

ma non solo, nei globuli rossi, che si possono organizzare formando quattro

gruppi:

    1. A che presenta l'antigene A.
    2. B che presenta l'antigene B.
    3. 0 che non presenta antigeni.
    4. AB che presenta sia l'antigene A che l'antigene B.

A livello statistico nelle nostre zone, Europa occidentale, abbiamo una prevalenza

elevata di A e 0 mentre i gruppi AB e B sono relativamente rari11. A livello statistico invece possiamo dire che andando verso EST aumenta la frequenza dell'antigene B; caso particolare sono gli INDIOS che presentano una percentuale di 88% di 0.

9    esistono ovviamente delle eccezioni come il collagene, le cheratine, gli istoni; questi ultimi sono strutturalmente poco complessi.

10 esistono delle vaccinazioni basate su carboidrati, questi vaccini non sono molto efficaci e possono creare dei problemi.

11  in Italia spostandosi verso sud aumenta la frequenza del gruppo B.


 

 

questo sistema antigenico è composto di ZUCCHERI ASSOCIATI A LIPIDI DI MEMBRANA che si collocano sulle superfici delle cellule, le cellule che portano questi antigeni sono LE CELLULE CIRCOLANTI e che sono PRESENTI IN DIVERSA FREQUENZA ESPRESSIVA IN TUTTI I TESSUTI: per questo motivo è estremamente importante dal punto di vista clinico. L'80% degli individui presenta antigeni di questo tipo anche direttamente nel PLASMA e nelle SECREZIONI CORPOREE, associati in questo caso a PEPTIDI e NON A LIPIDI12. Si tratta di fatto di una eccezione rispetto alla regola normale che prevede la presenza di un antigene e di un anticorpo ad esso correlato: chi possiede questo tipo di antigeni, presenta degli anticorpi contro gli antigeni che non possiede, chi è di gruppo A presenta antigeni contro il gruppo B e viceversa. Si tratta di ANTICORPI NATURALI che SI SVILUPPANO DOPO I PRIMI TRE MESI DI VITA13 e normalmente si presentano in una quantità molto bassa, infatti la produzione di questi anticorpi non è stimolata dall'esterno e legata ad un controllo di tipo ambientale: la vita di relazione ambientale produce un incremento degli anticorpi fisiologico. Questo fattore è dovuto al fatto che direttamente dalla nostra nascita noi cominciamo a convivere con BATTERI detti SAPROFITI che innescano una certa risposta immunitaria, tali batteri presentano delle strutture glicoproteiche simili a quelle dei gruppi sanguigni, che sono molto semplici, e che possono innescare una risposta immunitaria più o meno forte rispetto all'antigene del gruppo AB0 che il corpo non possiede.

GLI ANTIGENI AB0:

fondamentalmente si parte da una struttura glucidica di base che si modifica sotto l'effetto di geni formando diversi gruppi, QUINDI:

    1. LA PRESENZA DEL GENE H codifica per una TRASFERASI che porta    alla

 

12  è quindi possibile determinare il gruppo sanguigno a partire dalla saliva per esempio.

13  quindi si possono traspondere senza problemi, in linea generale, i neonati.


 

formazione del complesso glucidico detto GRUPPO 0: questo avviene per la unione di una molecola di FUCOSIO alla catena di base.

    1. LA PRESENZA DEL GENE H E DEL GENE A: il gene associa al   medesimo

galattosio  al  quale  è  associato  il  fucosio,  una  Nacetil                  galattosamina.

distinguiamo quindi:

➔ A1 che presenta la Nacetil galattosamina unicamente su una delle  due

catene.

➔ A2 che presenta la Nacetil galattosamina su entrambe le catene.

    1. LA PRESENZA DEL GENE H E DEL GENE B genera una situazione simile alla

precedente, ma lo zucchero trasposto non è la N acetil galattosamina ma il

GALATTOSIO.

 

 

esistono anche DEGLI INDIVIDUI CHE PRESENTANO LA SOLA STRUTTURA DI BASE,

priva di qualsiasi altra forma; questi individui NON POSSONO RICEVERE SANGUE DALLE PERSONE CHE PRESENTANO UN GRUPPO SANGUIGNO AB0 ma solo  da

persone che presentano la stessa situazione; la popolazione in questione è ridottissima, circa un individuo su un milione di persone, e si parla di gruppo Bombay. Per la frequenza estremamente bassa degli individui omozigoti recessivi per il gene H si dice che tale gene è SUPER DOMINANTE.

possiamo identificare dei geni associati a questo tipo di sistema antigenico, in particolare ricordiamo:

  1. IL GENE SECRETORE che genera quel fenomeno di secrezione degli antigeni nei

fluidi corporei e nel plasma; viene detto Se e presenta natura dominante. possiamo quindi distinguere due gruppi fenotipici:

  SeSe + Sese che presentano il fenomeno di secrezione e rappresentano

l'80% della popolazione.

  sese che non presenta fenomeni di secrezione secrezione.

  1. A QUESTO SISTEMA SI ASSOCIA, ma unicamente per somiglianza a  livello

morfologico, ANCHE IL GENE LEWIS o Le: possiamo dire che gli individui che


 

presentano il gene Le PRESENTANO UN COMPLESSO POLISACCARIDICO IDENTICO

AL GRUPPO H, MA CON UNA MOLECOLA DI FUCOSIO associata alla acetil glucosamina; nel complesso distinguiamo quindi:

  assenza del gene Le, manca l'antigene, la popolazione che fa parte di

questa categoria è il 2%.

  LeA: si tratta di un gene che codifica per una trasferasi la cui  azione porta alla ASSOCIAZIONE DELLA MOLECOLA DI FUCOSIO non al galattosio come per

il gruppo H, MA ALLA N acetil GLUCOSAMINA che lo precede nella catena polisaccaridica.

  LeB: a questo gruppo appartengono quelle persone che presentano oltre  al

gene A anche il gene Se, cioè il gene secretore. IL SISTEMA Rh: viene così definito in quanto si sperimentò su antigeni prodotti tramite una scimmia, la Rhesus, in particolare possiamo distinguere due gruppi di pazienti:

    1. chi reagisce agli anticorpi prodotti dalla scimmia Rhesus si definisce Rh+.
    2. chi non reagisce agli anticorpi prodotti dalla scimmia Rehsus si definisce Rh-.

in realtà con il tempo si è andato sviluppando un sistema di identificazione di

antigeni più preciso basato sulla analisi molecolare che ci ha consentito di identificare 5 distinti antigeni, in particolare:

    1. C
    2. c
    3. D
    4. E
    5. e

i soggetti politrasfusi possono sviluppare anticorpi per questo tipo di antigeni;

inoltre oggi sappiamo che il titolo di Rh+ è legato alla PRESENZA O ASSENZA DELL'ANTIGENE D CHE È IL PIÙ POTENTE DEL SISTEMA ANTIGENICO, al contrario il d NON PRESENTA POTERE ANTIGENICO.

SI TRATTA DI UN APLOTIPO: questo complesso genetico si colloca nel cromosoma 1 e viene ereditato COME UN UNICO BLOCCO, gli antigeni cioè non sono separabili tramite CROSSING OVER e questo avviene per la estrema vicinanza tra i geni in questione. È quindi importante ricordare che:

➔ QUESTI ANTIGENI SONO PROTEICI E, di conseguenza, MOLTO POTENTI.

➔ SONO PRESENTI UNICAMENTE NEL SANGUE e non nei tessuti.

➔ PER I TRAPIANTI DI ORGANO NON CI SONO PROBLEMI.

➔ al contrario che per il gruppo AB0 NON ESISTONO ANTICORPI NATURALI,

questi vengono SVILUPPATI UNICAMENTE TRAMITE ESPOSIZIONE agli antigeni


 

in questione14.

➔ ricordando che l'antigene più potente è il D, sono possibili numerosissime

combinazioni alleliche.  In  ogni  caso  chi  possiede  almeno  un                       gene

codificante per l'antigene D presenta fenotipo Rh+.

  1. IL SISTEMA Ii: si tratta di un sistema di antigeni coinvolto in particolare nella

produzione di  EMOAGGLUTININE  A FREDDO,  si  tratta di  una    patologia

caratterizzata dalla produzione di emoagglutinine che attaccano il globulo rosso unicamente a temperature inferiori a 37°C, la emoagglutinazione si verifica quindi unicamente in periferia e nel momento in cui la temperatura ambientali sia abbastanza bassa. La produzioni di tali anticorpi è fondamentalmente legata ad infezioni da mycoplasmi e il fenomeno presenta, generalmente, natura transitoria.

A livello di quantità ricordiamo che le cellule del sangue presentano una quantità di antigeni Rh estremamente limitata rispetto agli antigeni appartenenti al gruppo AB0.

01-IMMUNOLOGIA


 

FATTORI ATTIVI NELLA RISPOSTA IMMUNITARIA

 

il SISTEMA IMMUNITARIO (o S.I.) è il sistema che identifica l'antigene ed elabora la risposta immunitaria. Come accennato i modelli di risposta sono due:

  1. IL SISTEMA NATURALE.
  2. IL SISTEMA SPECIFICO.

entrambi i sistemi sono composti di elementi di natura cellulare e umorale che comunicano trasversalmente tra loro.

 

I LEUCOCITI:

I POLIMORFONUCLEATI:

I NEUTROFILI si tratta dei globuli bianchi più comuni, ricordiamo che:

  1. il numero di lobi individuabili rispetto alla struttura nucleare è un

indice della vitalità e giovinezza, presentano colorazione neutra.

  1. Sono ricchi di granuli.
  2. Non reagiscono con coloranti né acidi né basici.

EOSINOFILI, sono molto pochi:

    1. aumentano durante fenomeni allergici e parassitosi.
    2. si colorano soprattutto con l'EOSINA.

 

 

 

BASOFILI che sono la classe meno rappresentata:

  1. presentano granuli colorabili con ematossilina, sono quindi detti basofili.

 

Tutti i componenti della classe dei POLIMORFONUCLEATI presentano CAPACITÀ FAGOCITARIA.

I MONONUCLEATI:

LINFOCITI: sono cellule che si occupano soprattutto della immunità acquisita e specifica; si dividono in numerose e diverse sottocategorie con funzioni piuttosto diverse.

 

 

 

MONOCITI: si tratta di cellule:

  1. ad abilità FAGOCITARIA.
  2. Non presentano nucleo rotondeggiante ma presentano UN NUCLEO

UNICO A FORMA DI FERRO DI CAVALLO.

  1. presentano alcuni granuli anche se pochi.

 

LE CELLULE NK

Non appartengono a nessuna delle categorie precedentemente citate, si associano infatti al COMPLESSO DELLA IMMUNITÀ NATURALE e:

  1. sono essenziali nella eliminazione delle cellule alterate.
  2. sono sentinelle contro le infezioni virali.
  3. vengono detti anche LGL large granule linphocyte, hanno infatti dimensioni del

50% superiori agli altri linfociti.

  1. presentano evidenti granulazioni.

CELLULE STELLATE:

Sono cellule caratterizzate dalla presenza di DENDRITI; per la loro struttura e posizione sono IDEALI NEL PROCESSARE L'ANTIGENE, sono dette anche APC (antigen presenting cells). Queste cellule si collocano in numerosissimi tessuti.

LE COMPONENTI DEI SISTEMI DI DIFESA NATURALE:

il sistema naturale comprende numerosi meccanismi e autori della difesa, in linea generale possiamo dire che qualsiasi cosa è utile alla difesa dell'organismo in quanto agenti patogeni possono attaccare il corpo su qualsiasi superficie, la difesa deve, quindi, essere impostata in modo estremamente capillare.

FATTORI COMUNEMENTE PRESENTI E ATTIVI:

  1. LA CUTE: con la sua continuità difende il corpo dalle invasioni esterne; per  poter

penetrare nell'organismo è necessario che la cute sia interrotta in qualche punto.

La cute è formata, come sappiamo, da:

    1. EPIDERMIDE che dall'alto verso il basso risulta costituita di:

➔ strato corneo.

➔ strato lucido.

➔ strato granuloso.

➔ strato spinoso.

➔ strato basale.

    1. DERMA composto di tessuto connettivo.
    2. SOTTOCUTE adiposo a funzione principalmente termoprotettiva.

partecipano alla difesa anche annessi cutanei come:

    1. le ghiandole SUDORIPARE  che espellono componenti patogene e     agenti

 

antibatterici.

    1. le ghiandole SEBACEE che formano un sistema di espulsione lipidico degli

agenti patogeni.

    1. la cute stessa inoltre presenta pH ACIDO e di conseguenza presenta   funzione

protettiva e spesso non è compatibile con agenti patogeni.

  1. LE SECREZIONI che rendono l'ambiente difficilmente ottimale se non letale per

batteri e agenti patogeni, in particolare ricordiamo:

    1. IL LISOZIMA: secreto in tutte le vie interne, si tratta di un composto:

➔ NATURALE UMORALE.

➔ Che ATTACCA IL PEPTIDOGLICANO CHE COMPONE LE MEMBRANE BATTERICHE

uccidendo i batteri stessi, si tratta di un ottimo sistema di difesa sempre

attivo.

➔ RIDUCE LA CARICA ELETTRICA DELLA SUPERFICIE BATTERICA RENDENDO  PIÙ

FAGOCITABILE IL BATTERIO.

    1. ANTIBIOTICI NATURALI o DEFENSINE non prodotti a livello chimico e assunti

dall'esterno, ma prodotti direttamente dal nostro corpo:

➔ VENGONO PRODOTTI LOCALMENTE.

➔ QUASI TUTTI GLI ORGANI (anche il cuore) PRODUCONO QUESTI COMPOSTI

che sono presenti soprattutto sulla CUTE e soprattutto nei granuli.

➔ PRESENTANO DIVERSE CARATTERISTICHE.

➔ STRUTTURALMENTE SONO PEPTIDI NATURALI.

  1. AMBIENTI interni come per esempio:
    1. l'ambiente GASTRICO che come sappiamo presenta pH 2.
    2. l'ambiente DUODENALE che come sappiamo è basico.
    3. L'ambiente INTESTINALE in particolare rispetto alla PERISTALSI che  rende

l'insediamento batterico più difficile.

    1. IL MUCO DELLE VIE RESPIRATORIE e le CIGLIA che intrappolano ed   eliminano

batteri e corpuscoli.

    1. L'AMBIENTE VAGINALE acido.
  1. I SAPROFITI: sono batteri che convivono con noi praticamente fin dalla nascita,

dal punto di vista IMMUNITARIO questi batteri occupano posti chiave nel nostro

organismo, in particolare si collocano tra I VILLI INTESTINALI dove presentano anche una funzione fortemente limitante la attività di altri agenti batterici patogeni.

FATTORI CELLULARI:

si tratta principalmente di FAGOCITI, sono cellule capaci di fagocitare agenti esogeni; si tratta fondamentalmente di MONOCITI e POLIMORFONUCLEATI, queste cellule presentano la capacità di:

  1. percepire che c'è stata una invasione a livello cutaneo.
  2. raggiungere un luogo al di fuori del torrente circolatorio.
  3. eliminare l'agente esogeno.

Queste cellule viaggiano nel torrente circolatorio in PERIFERIA RISPETTO AL CENTRO DEL

 

1        è possibile che il sebo, in casi patologici, divenga denso e stimoli le infezioni cutanee provocando un ristagno dei patogeni intrappolati in esso.

2        eccessivi lavaggi cutanei possono creare problemi seri a livello della struttura della cute e della produzione della acidità fisiologica necessaria ad impedire infezioni.

3        il mancato movimento delle ciglia è fortemente predisponente alle infezioni respriatorie.


 

VASO aderendo alla superficie interna dello stesso e muovendosi molto lentamente. Polimorfonucleati e monciti presentano in ogni caso delle differenze notevoli:

  1. I MONOCITI usciti dal torrente circolatorio DIVENGONO MACROFAGI e svolgono   la

loro funzione principalmente nei tessuti connettivi dove:

  Presentano una vita molto più lunga rispetto alle componenti del sangue  e ai polimorfonucleati.

  hanno una attività molto più forte rispetto a quella della cellula circolante.

  maggiore dimensione.

  maggiore ricchezza di granuli.

  possono essere:

  1. macrofagi MOBILI che si spostano nel connettivo, rispetto alle cellule  fisse

si possono muovere verso l'agente patogeno grazie ad un processo di CHEMIOTASSI: si crea una sorta di gradiente chimico che attira la cellula macrofagica che si muove tramite PSEUDOPODI.

  1. macrofagi FISSI che non si muovono, in particolare sono:
    1. cellule macrofagiche della MILZA.
    2. cellule di KUPFER.
    3. cellule della MICROGLIA.
    4. cellule MACROFAGICHE DELLA SINOVIA.
    5. cellule DEL MESANGIO renali, fisse.
    6. cellule fagocitarie ALVEOLARI.
    7. cellule macrofagiche INTESTINALI.

si dislocano insomma in diverse parti del nostro corpo.

  1. POLIMORFONUCLEATI presentano:

  vita breve

  I NEUTROFILI soprattutto, ma anche gli altri polimorfonucleati, sono cellule

estremamente dinamiche, 2/3 dei neutrofili sono disposti in periferia e non sono visibili o quantificabili; spessissimo si collocano nella MILZA e nell'ENDOTELIO DEI VASI.

PER GRANULOCITI E MONOCITI, al contrario di quanto avviene per i MACROFAGI che si trovano già nel tessuto connettivo o comunque nella sede della infezione, si rende necessario, per poter raggiungere il sito di azione, ATTRAVERSARE LA PARETE DEL VASO: come accennato tali globuli si muovono lentamente e perifericamente rispetto al lume del vaso sanguifero e questo facilita il riconoscimento del luogo di azione.

L'ATTRAVERSAMENTO DELLA BARRIERA ENDOTELIALE:

granulociti e monociti circolanti devono attraversare l'endotelio che è una BARRIERA ESTREMAMENTE FITTA E COMPLESSA; il processo avviene in questo modo:

  1. i granulociti percepiscono la presenza di fattori chemiotattici derivanti dal  luogo

della infezione.

  1. si avvicinano all'endotelio.
  2. cominciano a rotolare su di esso, si parla di ROLLING.
  3. si associano all'endotelio e contraggono rapporti molto stretti con le cellule

endoteliali, si parla di SPREADING.

  1. si apre un varco tra due cellule endoteliali e il granulocita può passare.

TALE PROCESSO È STRETTAMENTE DIPENDENTE DAI FENOMENI DI ROLLING E   SPREADING

del GRANULOCITA RISPETTO ALL'ENDOTELIO; tali processi appartengono alla categoria

 

4        si possono quantificare in modo più preciso con somministrazioni di ADRENALINA: l'incremento della adrenalina porta a contrazione della milza che espelle polimorfonucleati nel sangue.


 

dei meccanismi di cross talk. IL ROLLING DEL GRANULOCITA:

Poco dopo l'arrivo dello stimolo chemiotattico le cellule endoteliali, essendo ad esso sensibili, assumono la capacità di esprimere a livello della membrana delle molecole che risultano compatibili con il GRANULOCITA e con delle proteine espresse sulla sua membrana, consentendo in questo modo il RALLENTAMENTO DELLA CELLULA CIRCOLANTE e l'instaurarsi della relazione sopra descritta. Le molecole espresse dalle CELLULE ENDOTELIALI sono dette SELECTINE e sono molecole glicoproteiche.

LE SELECTINE sono delle molecole lipoproteiche ancorate alla membrana cellulare endoteliale; si riconoscono diversi tipi di selectine che reagiscono con cellule differenti presenti nel sangue, possiamo dire fondamentale è il DOMINIO EXTRACELLULARE molto sviluppato a conferire a tali molecole le loro caratteristiche, tale parte della molecola viene detta LEPTIN DOMAIN e consente alla molecola stessa di interagire con i glucidi ad essa compatibili. Complessivamente conosciamo ad oggi tre tipologie di selectine:

  1. E SELECTINE che sono le selectine endoteliali che vengono espresse in seguito alla

ricezione di uno stimolo di natura patogeno-chemiotattica; vengono  sintetizzate

ed esposte in un secondo momento, successivamente alle P selectine.

  1. P SELECTINA fu scoperta inizialmente a livello della membrana piastrinica, ma,

oggi sappiamo, si colloca anche sulla superficie endoteliale ma differisce dalla  E

selectina in quanto la P selectina viene SINTETIZZATA ed ACCUMULATA nei GRANULI DI WEIL-PALADE: si tratta di un complesso di granuli contenenti molecole proteiche che vengono secreti unicamente in caso di necessità e in risposta a stimoli specifici. La presenza e la velocità della esposizione di questo tipo di molecole determina la risposta più immediata allo stimolo chemiotattico.

  1. L SELECTINA che si colloca sui LEUCOCITI e consente agli stessi di contrarre

relazione con l'endotelio.

LA STRUTTURA DELLE COMPONENTI GLUCIDICHE di queste molecole è essenziale: si tratta di un complesso glucidico, caratterizzato da una molecola di acido sialico, esposto da tutti gli individui allo stesso modo e detto Lex.

LO SPREADING DEL GRANULOCITA:

anche in questo caso è l'endotelio ad esprimere i fattori essenziali per l'instaurarsi di questo tipo di relazione, si tratta di proteine dette ICAM (intracellular adhesion molcules) che, di fatto, sostituiscono le SELECTINE e consentono L'INSTAURARSI DI UNA RELAZIONE PIÙ STABILE E COSTANTE tra il granulocita e la cellula endoteliale; in vitro il passaggio tra queste due fasi avviene in circa 5 ore, il tempo necessario alla sintesi delle molecole ICAM. Essenziale è sicuramente il contributo   della

ICAM 1 che svolge un ruolo fondamentale. Queste molecole:

  1. presentano un piccolo dominio intracellulare.
  2. presentano un dominio esterno costituito di diverse

pieghe o anse, per questo motivo appartengono alla SUPERFAMIGLIA  DELLE  IMMUNOGLOBULINE;  l'ansa in

questione è formata di 110 amminoacidi:

  10 all'origine dell'ansa.

  90 a costituire l'ansa vera e propria.

  10 al termine dell'ansa.

 

5       generalmente vengono esposte entro 10 minuti dall'inizio della infezione e possono essere dosate tramite anticorpi


 

 un PONTE SOLFURO A CHIUDERE L'ANSA così costituita.

a questa superfamiglia appartengono anche molecole dette VCAM che interagiscono principalmente con i LINFOCITI e che sono, ovviamente, strutturalmente molto simili.

L'instaurarsi di una relazione stabile prevede L'ESPRESSIONE DA PARTE DEL GRANULOCITA di molecole di tipo CD o CLASTER DI DIFFERENZIAZIONE6: in questo caso si tratta del dimero CD11/18, sono presenti infatti:

  1. una subunità alfa detta CD11.
  2. una subunità beta detta CD18.
  3. non sono legate tra loro da legami covalenti.
  4. per potersi associare alle ICAM endoteliali necessitano di CALCIO.

Queste molecole appartengono alla SUPERFAMIGLIA DELLE INTEGRINE: si tratta di  fattori

proteici la cui caratteristica è quella di legarsi a molecole presenti nell'endotelio o presenti nella matrice extracellulare del connettivo e capaci di dare questo tipo di interazioni; a livello strutturale tali molecole sono molto diverse tra loro, ma funzionalmente sono molto simili. Fondamentalmente distinguiamo due tipi di catene:

  1. INTEGRINE ALFA di diversi tipi.
  2. INTEGRINE BETA:

  BETA1 che si lega con MOLTE E DIVERSE CATENE ALFA CREANDO MOLECOLE

CAPACI DI GENERARE FENOMENI DI ASSOCIAZIONE MOLTO DIFFERENTI.

  BETA 2 che può invece legarsi con un numero minore di catene alfa:

  1. alfa L formando un dimero che si associa ai LINFOCITI.
  2. alfa m formando un dimero, quello descritto precedentemente, che si associa ai MONOCITI e ai GRANULOCITI.
  3. alfa x.

Queste molecole aumentano numericamente durante il processo di interazione IN MODO MOLTO CONSISTENTE.

L'APERTURA DEL PASSAGGIO:

in questo caso intervengono delle proteine dette PECAM che consentono di generare fenomeni di adesione intercellulare molto forti, in particolare possiamo dire che:

  1. si apre la  giunzione tra le  PECAM endoteliali che mantengono    l'integrità

strutturale dell'endotelio.

  1. si instaura una relazione tra le PECAM endoteliali e le PECAM del leucocita.
  2. il leucocita SCIVOLA NELLA GIUNZIONE NEOFORMATA fino a passare oltre  la

superficie endoteliale.

  1. si reinstaura il legame tra le molecole PECAM endoteliali.

le molecole PECAM sono capaci di creare delle giunzioni estremamente resistenti isolanti tanto che durante il passaggio del leucocita il varco è così stretto che NON È POSSIBILE PER ALTRE MOLECOLE FILTRARE ATTRAVERSO LA BARRIERA ENDOTELIALE.

Tale sistema si attiva, ovviamente, a seguito dell'intervento macrofagico locale che scatena una prima risposta immunitaria che, se sufficiente, può non richiamare altre cellule bianche.

 

 

 

 

6    con il termine CD si intende indicare una serie di molecole che sono state scoperte negli ultimi anni grazie all'utilizzo di specifici anticorpi, tali molecole sono poi identificabili in modo univoco grazie in virtù del numero ad esse associato.


 

 

 

L'AZIONE DEI FAGOCITI:

I fagociti sono cellule a capacità fagocitica appartenenti, come accennato, alle classi dei granulociti e dei monociti macrofagi; essi svolgono una azione fondamentale nella difesa naturale.

IL RICONSCIMENTO DELL'AGENTE ESOGENO:

il fagocita deve riconoscere l'agente esogeno e fagocitarlo per distruggerlo; tale processo avviene in questo modo:

  1. la cellula prende contatto con l'agente esogeno.
  2. si invagina la membrana.
  3. si forma un fagosoma.
  4. il fagosoma si fonde con dei corpuscoli detti LISOSOMI presenti naturalmente nella

cellula formando FAGOLISOSOMI.

  1. l'agente esogeno viene distrutto e gli scarti eliminati tramite esocitosi.

perché avvenga un processo di questo tipo è necessario che venga percepito l'agente esogeno, questo può avvenire:

  1. TRAMITE IL RICONOSCIMENTO DI MOLECOLE ESOGENE ASSOCIATE ALLA  MEMBRANA

PRINCIPALMENTE DELL'AGENTE ESOGENO STESSO, in generale si parla DI PRR, PATTERN RECOGNITION RECEPTORS, CHE SONO UNA FAMIGLIA ESTREMAMENTE

VARIEGATA DI MOLECOLE DI RICONOSCIMENTO, in particolare possiamo dire che:

  le membrane batteriche sono soprattutto SONO RICCHE DI  MANNOSIO ma anche di altri glucidi; molti di questi recettori sono sensibili proprio a  questo

tipo di molecole.

  esistono recettori detti SCAVENGER che individuano SOSTANZE O   CELLULE DA ELIMINARE come:

    1. cellule invecchiate
    2. componenti inutili.

  molti recettori sono sensibili al LIPOPOLISACCARIDE dei batteri  gram NEGATIVI che quotidianamente ci colpiscono: tali endotossine devono ESSERE  ELIMINATE


 

DAL NOSTRO ORGANISMO per impedire fenomeni di intossicazione.

  TLR Toll  Like receptors:  si tratta di recettori coinvolti  nelle  pathway apoptotiche ma non solo, oggi se ne conoscono 22; si tratta di molecole

estremamente conservate a livello evolutivo, sono presenti già nella drosophila, e che sono capaci di riconoscere e rendere eliminabili sostanze molto pericolose. Un esempio è relativo sicuramente all'LPS o lipopolisaccaride endotossinico:

  1. l'LPS viene ad associarsi con una LPS binding protein circolante.
  2. tale molecola viene percepita dal recettore fagocitario CD14.
  3. il recettore CD14 attiva la TLR-4 che ATTIVA IL PROCESSO DI ELIMINAZIONE DELLA MOLECOLA.

SINGOLI TLR RECEPTORS SONO SENSIBILI A DIVERSE MOLECOLE come  per

esempio l'RNA batterico o il PEPTIDOGLICANO DELLE PARETI BATTERICHE.

  1. TRAMITE UNA SECONDA ONDATA DI PROCESSI DI RICONOSCIMENTO, nel caso in  cui

la prima non bastasse, si tratta di processi DETTI DI OPSONIZZAZIONE e che sono resi possibili da un sistema di molecole circolanti che:

      si associano a molecole esogene presenti nel sangue e derivate o associate a

membrane batteriche.

  attivano un sistema di natura recettoriale presente sui fagociti.

  stimolano la FAGOCITOSI.

L'OPSONIZZAZIONE è il processo che consente il riconoscimento del batterio tramite la presenza di molecole circolanti: la molecola precedentemente citata capace di riconoscere l'LPS circolante e in grado di attivarne la elminazione, fa parte di questa categoria di molecole.

QUESTI DUE SISTEMI SONO ESSENZIALI A GARANTIRE LA CLEARANCE DEL SANGUE  DA

MOLECOLE MOLTO PERICOLOSE quali sono le endotossine.

 

Nel caso in cui tale reazione non sia sufficiente, si formano GRAZIE ALLA AZIONE DELLA MIELOPEROSSIDASI, MOLECOLE come IPOCLORITI E  IPOBROMITI

che vengono secreti direttamente NEL FAGOLISOSOMA: si tratta di MOLECOLE A POTERE OSSIDANTE ANCORA MAGGIORE E FORTEMENTE LESIVE.

  AZIONE DEI MACROFAGI E DEI MONOCITI: si tratta di un altro tipo di killing  O2

dipendente che prevede l'utilizzo di MOLECOLE REATTIVE DELL'AZOTO in particolare l'OSSIDO NITRICO prodotto dalla NO SINTASI a partire dalla L- arginina.

È importante sottolineare la pericolosità di questo sistema: può essere sufficiente un qualsiasi fattore attivante per generare una risposta distruttiva rispetto ai tessuti circostanti, anche un semplice contatto8.

  1. KILLING O2 INDIPENDENTE si basa su un sistema di granuli:

        GRANULI PRIMARI:

  1. lisozima.
  2. microperossidasi.
  3. defensine che sono antibiotici naturali.
  4. elastasi.
  5. catepsina G.
  6. beta glucuronidasi.
  7. catepsine B e D.
  8. proteine cationiche.

        GRANULI SECONDARI:

  1. lisozima.
  2. lattoferrina.

FONDAMENTALE è il complesso DELLE PROTEINE CATIONICHE.

 

 

 

 

I FATTORI UMORALI:

 

8        danni di natura aterosclerotica possono essere legati anche alla continua attività di questo tipo di molecole.


 

Il ruolo più significativo viene svolto dal sistema delle PROTEINE DEL COMPLEMENTO, ci sono tuttavia una enorme quantità di molecole attive nella difesa del nostro organismo. In particolare ricordiamo:

  1. COLLECTINE: si tratta di molecole costituite di due parti:
    1. strutture globulari molteplici periferiche.
    2. gambo costituito di una struttura fibrosa simile al collagene.
    3. si tratta di un complesso estremamente vasto di molecole alcune delle quali

fanno parte del sistema del complemento. Condividono la struttura delle

PROTEINE DEL SURFACTANTE e hanno potere opsonizzante.

  1. PROTEINE DELLA FASE ACUTA sono proteine che si modificano durante un   evento

acuto come un'infezione sistemica, una  infiammazione acuta batterica,    un

intervento chirurgico o qualsiasi evento particolare e differente dal solito (anche di natura PSICOLOGICA o NEUROLOGICA). Tali molecole hanno la funzione di modificare le condizioni fisiologiche di modo da superare la condizione acuta; diciamo che nel territorio colpito si crea, generalmente, un processo di FLOGOSI: le cellule che intervengono in questa sede producono CITOCHINE la cui funzione è quella di portare messaggi specifici a distanza onde riadattare le condizioni fisiologiche del soggetto. Queste proteine sono prodotte generalmente dai MACROFAGI e:

    1. AGISCONO SULL'IPOTALAMO inducendo il rialzo della temperatura corporea.
    2. AGISCONO SUL FEGATO stimolando la produzione di proteine circolanti di vario

tipo tra cui anche le PROTEINE DELLA FASE ACUTA.

    1. AGISCONO SUL MIDOLLO OSSEO: in qualsiasi condizione acuta stimolano la

produzione di LEUCOCITI. La differenza tra cellule prodotte ex novo e   quelle

presenti nella periferia si può visualizzare sulla base del numero di lobi dei monociti.

LE PROTEINE DELLA FASE ACUTA sono principalmente capaci di opsonizzare i batteri, queste sono:

      1. proteina C reattiva: aumenta nelle fasi acute e viene utilizzata in clinica

per monitorare numerosissime situazioni critiche, soprattutto  infezioni

batteriche. Tale proteina reagisce con i batteri e ne stimola la fagocitosi.

      1. aptoglobina: si tratta di una molecola molto utile per il riconoscimento  di

crisi emolotiche, soprattutto è essenziale la sua produzione:

        1. per bloccare la filtrazione della emoglobina liberata dalla lisi attraverso

la barriera ematoencefalica del bambino non ancora completamente

formata.

        1. per evitare insufficienze renali legate al blocco della filtrazione.
      1. ceruloplasmina che ha anche la funzione di bloccare la    superossido

dismutasi.

  1. GLI INTERFERONI: sono molecole prodotte da cellule INFETTATE DA PATOGENI

VIRALI, in particolare ne distinguiamo in tre tipi:

    1. ALFA interferone naturale.
    2. BETA interferone naturale.
    3. GAMMA interferone autoimmune.

tutte queste molecole hanno la capacità di rispondere ad infezioni VIRALI:  fanno

attivare, una volta recepite dalle cellule, LA OLIGOADENILATO SINTETASI che ha la


 

CAPACITÀ DI BLOCCARE LA TRASCRIZIONE DI DNA O RNA VIRALE.

  1. LE CHININE: sono molecole capaci di permeabilizzare gli epiteli aumentandone  la

vascolarizzazione e la capacità secretiva.

Proteine prodotte dal fegato e utili a fenomeni di COAGULAZIONE possono essere fondamentali nel limitare l'accesso di patogeni.

LE COMPONENTI DELLA DIFESA ACQUISITA:

Le cellule coinvolte in questo tipo di immunità sono sicuramente I LINFOCITI, per moltissimo tempo non si comprese quale fosse la natura delle diverse categorie di linfociti. I linfociti si distinguono chiaramente per il loro NUCLEO COMPATTO, ma presentano una eterogeneità notevole visibile già a livello dello striscio di sangue:

  1. variano in dimensione da 6-7 micron a 12-13 micron.
  2. presentano un nucleo che occupa praticamente tutta la superficie della   cellula,

tale caratteristica è MAGGIORMENTE MARCATA nei LINFOCITI PIÙ PICCOLI.

  1. nelle cellule PIÙ GRANDI si possono trovare anche GRANULAZIONI e si parla di LGL large  granular  lymphcite, o cellula NK: tali  cellule  presentano un  nucleo

RENIFORME simile quindi a quello del monocita anche se molto più grande; in ogni caso si distinguono da questi in quanto non sono capaci di FAGOCITARE.

Da 40 anni a questa parte si sono fatte scoperte notevolissime sul sistema linfocitario in particolare tramite LA SEPARAZIONE LINFOCITARIA CON FICOLI ISOPAQUE:

  1. si utilizza una sostanza detta Ficoli Isopaque.
  2. si centrifuga il campione di sangue aditivato con Ficoli Isopaque.
  3. l'interfaccia gellosa del composto in questione si pone tra:

  globuli rossi e cellule polinucleate del sangue, che hanno una     densità

maggiore.

  cellule mononucleate quindi LINFOCITI e MONOCITI.

superficialmente alle componenti cellulari si pone, ovviamente, il plasma.

in questo modo è possibile, viste le percentuali, isolare fondamentalmente una GRANDE QUANTITÀ DI LINFOCITI (che rappresentano la stragrande maggioranza dei mononucleati). Incubando tali cellule con estratti esogeni di qualsiasi natura e mantenendoli in incubazione per alcuni giorni si assiste ad un fenomeno di questo tipo:

  1. le cellule si trasformano in modo significativo.
  2. incrementano in numero in modo molto considerevole.

Con  il tempo  alcune delle cellule  trasformate tornano alla  loro conformazione

precedente.

Analizzandole al microscopio scopriamo che LE CELLULE PRODOTTE TRAMITE LA ESPOSIZIONE DEI LINFOCITI AD AGENTI ESOGENI SONO CELLULE STAMINALI: si tratta di

cellule con nucleo a cromatina lassa e citoplasma basofilo, hanno una notevole CAPACITÀ RIPRODUTTIVA. Tali cellule possono quindi:

  1. tornare al loro stadio staminale.
  2. specializzarsi.
  3. riprodursi.

LA CELLULA LINFOCITARIA È QUINDI PROGRAMMATA IN MODO DA POTERSI ADATTARE A CIÒ

CHE INCONTRA: durante questi processo di rispecializzazione queste cellule assumono degli antigeni specifici CHE LE RENDONO CAPACI DI RISPONDERE IN MODO SPECIFICO AD UN EPITOPO O AD UN ANTIGENE. Se un organismo viene esposto ad un antigene, specifico reagiranno con esso una quantità limitata di CELLULE LINFOCITARIE. Tale sistema è così funzionale che CON IL SOLO PASSAGGIO DI LINFOCITI SENSIBILIZZATI DA UN ORGANISMO


 

AD UN ALTRO È POSSIBILE SENSIBILIZZARE IL SISTEMA IMMUNITARIO DI UN SECONDO

ORGANISMO in modo estremamente selettivo.

BREVE STORIA DELLA RICERCA SUI LINFOCITI:

I linfociti, oltre a presentare una specifica reattività, presentano anche una FORTE DIVERSITÀ FUNZIONALE: vennero eseguiti numerosi esperimenti in particolare rispetto alla attività di dati organi come il timo.

MILLER:

il ricercatore timectomizzava i topi alla nascita; egli osservò:

  1. che il topo sopravviveva molto meno.
  2. andava incontro ad una sindrome di logoramento o wasting disease.
  3. diminuiva la dimensione delle linfoghiandole.

notata questa differenza morfologica, il ricercatore decise di somministrare ANTIGENI e  osservò

che:

  1. la risposta immunitaria normale diminuiva ma in modo non considerevole.
  2. i trapianti venivano accettati in modo molto migliore rispetto a topi non timectomizzati.

si ipotizzò quindi che il TIMO PRODUCESSE UNA SERIE DI LINFOCITI DI ORIGINE TIMICA, QUINDI  DI

TIPO T, CHE:

  1. condiziona la risposta ai trapianti.
  2. ha una importanza  relativamente limitata nella risposta immunitaria   (quantomeno

rispetto alla risposta naturale).

Altri esperimenti vennero eseguiti SU VOLATILI in particolare VENIVA RIMOSSA LA BORSA DEL FABRIZIO, linfoghiandola coinvolta nelle risposte di tipo immunitario: i polli che vennero utilizzati NON RISPONDEVANO CON ANTICORPI AGLI ATTACCHI DEGLI AGENTI ESOGENI;  tali

linfociti vennero quindi definiti LINFOCITI B. CUPS:

Il ricercatore decise di provare a mettere in contatto LINFOCITI UMANI con ERITROCITI BOVINI e osservò  che ALCUNI LINFOCITI  VENIVANO  CIRCONDATI  DA GLOBULI  ROSSI  DI  MONTONE;

proseguendo nelle sue ricerche egli OSSERVÒ CHE CHI ERA PRIVO DI CELLULE T NON FORMAVA QUESTO TIPO DI COMPLESSI detti rosette, E NON IDENTIFICAVA TRAMITE IL SISTEMA LINFOCITARIO GLI AGENTI ESOGENI.

ALTRI RICERCATORI decisero quindi di miscelare linfociti con molecole anticorpali ANTI IMMUNOGLOBULINE marcate in fluorescenza: si scoprì quindi che linfociti CHE NON AVEVANO FORMATO LE ROSETTE complessavano con ANTICORPI ANTI IMMUNOGLOLOBULINE ovviamente divenendo fluorescenti.

Attraverso l'utilizzo di questo tipo di marcatori divenne possibile determinare a quale dei due tipi di linfociti si associ la immunodeficienza.

Ad oggi è possibile determinare quantitativamente in un campione di sangue periferico linfociti B e T, in particolare, una volta isolati linfociti e monociti, possiamo calcolare che:

  1. 75% dei linfociti sono LINFOCITI T.
  2. 10-15% dei linfociti sono LINFOCITI B.
  3. 5% sono CELLULE NK o LGL.
  4. 5-10% sono MONOCITI.

Tra i linfociti B e i linfociti T c'è un rapporto di circa 1 a 7; le cellule NK sono rappresentate in modo ancora inferiore. CAPIAMO QUINDI COME I LINFOCITI T ABBIANO UN RUOLO FONDAMENTALE NELLA RISPOSTA IMMUNITARIA; la maggior parte dei linfociti circolanti sono i T helper.

COMPLESSIVAMENTE I LINFOCITI IN UN CAMPIONE DI SANGUE SONO CIRCA 1000-1500  per

millimetro cubo; è necessario valutare anche numericamente, e non solo in percentuale, quanti siano i singoli linfociti a livello clinico soprattutto nella diagnosi di  alcune


 

patologie specifiche.

IL T CELL RECEPTOR:

chiaramente è logico ipotizzare la esistenza di specifici recettori per un dato antigene, depositaria di tale compito è sicuramente la SUPERFAMIGLIA DELLE IMMUNOGLOBULINE: in particolare si tratta di molecole proteiche, IDENTIFICABILI TRAMITE ANTICORPI ANTI IMMUNOGLOBULINE, caratterizzate da una struttura ad anse. A livello sperimentale non fu semplice comprendere quale fosse la struttura dei recettori dei linfociti T: questo è divenuto possibile negli ultimi 30 anni grazie alla costruzione di ANTICORPI MONOCLONALI estremamente specifici; tali anticorpi CONSENTIRONO DI SCOPRIRE MOLECOLE NUOVE SPECIFICHE ED ESTREMAMENTE SELETTIVE oggi note come TCR o T

CELL RECEPTORS; tali molecole:

    1. sono ETERODIMERI.
    2. presentano peso molecolare intorno ai 42 kD per monomero.
    3. i     due     monomeri    FANNO    PARTE      DELLA    SUPERFAMIGLIA      DELLE

IMMUNOGLOBULINE:  presentano   infatti   due   anse   costituite   di                                   110 amminoacidi.

    1. presentano  una   struttura   ancorata   alla   membrana   con  un                    dominio

intracellulare molto limitato rispetto a quello extracellulare; si tratta prevalentemente di una coda idrofobica che risulta però associata ad alcuni amminoacidi carichi positivamente rivolti verso la parte idrofilica della membrana:

  lisina per la catena alfa.

  Lisina e arginina per la catena beta.

    1. le due catene alfa e beta sono CODIFICATE DA CROMOSOMI DIVERSI  che

estremamente  ETEROGENEI ANCHE  DAL  PUNTO  DI VISTA  ALLELICO,  in

particolare:

  le catene alfa sono codificate sul cromosoma 14.

  le catene beta sono codificate sul cromosoma 7.

    1. Strutturalmente queste molecole devono essere in grado di riconoscere diverse

componenti esogene e in particolare sono costituite di:

  UNA COMPONENTE FISSA detta v che non cambia mai.

       UNA COMPONENTE VARIABILE detta c, estremamente mutevole, che è la

parte sensibile della molecola.

    1. La capacità di costruire una tale varietà di strutture recettoriali è la seguente:

  un solo gene codifica per la parte costante.

  moltissimi geni, dalla elevatissima eterogeneità allelica, codificano per  la

parte variabile.

    1. su uno stesso gene viene montata una diversità enorme di molecole proteiche, si parla di milioni di geni.

I LINFOCITI T gamma-delta sono linfociti che presentano un TCR differente, costituito di due monomeri gamma e delta: anche in questo caso i cromosomi sono gli stessi, 14 e 7, e la molecola recettoriale è costituita sulla stessa base, nello stesso modo. La funzione di questo tipo di cellule non è ancora nota, in ogni caso è importante sottolineare il fatto che il 95% dei LINFOCITI È DI TIPO T alfa beta. Alcune funzioni ipotizzate sono:

  1. queste molecole potrebbero essere un anello di contatto tra la difesa immunitaria

innata e quella acquisita.

  1. Potrebbero essere un presidio linfocitico per il riconoscimento degli antigeni

incontrati più di frequente.


 

A prescindere da quale sia il recettere, la parte VARIABILE sarà la parte sensibile della molecola e l'epitopo andrà ad inserirsi tra di esse.

LA TRASDUZIONE DEL SEGNALE:

Al dominio INTRACELLULARE corrisponde chiaramente il compito di trasmettere lo stimolo proliferativo: il DOMINIO INTRACELLULARE del recettore È tuttavia TROPPO CORTO per svolgere questo compito che viene affidato infatti AI CORECETTORI. I corecettori sono una serie di molecole, che complessivamente portano la sigla CD3; tali molecole:

  1. sono COMPOSTE DI TRE MONOMERI detti GAMMA EPSILON E DELTA.
  2. NON prendono contatto con 'antigene.
  3. SONO IN STRETTA RELAZIONE CON IL TCR e cooperano con esso trasducendo il

segnale.

  1. nel DOMINIO INTRACELLULARE tali molecole presentano un particolare dominio

che consente la comunicazione costituito di circa 48-81 amminoacidi.

  1. SONO STRUTTURATE IN COPPIE in particolare risultano tra loro associate  subunità

epsilon-delta epsilon-gamma.

a questa categoria APPARTENGONO ANCHE ALTRE MOLECOLE che non fanno parte della classe delle molecole CD, tali molecole:

  1. presentano un dominio intracellulare molto PIÙ AMPIO che va allungandosi   nelle

classi ETA E ZETA; la catena zeta sappiamo presenta un dominio intracellulare di 113 amminoacidi.

  1. senza questo tipo di molecola NON È POSSIBILE LA TRASMISSIONE INTRACELLULARE

DEL SEGNALE, sono CRITICHE, la parte più critica è la CATENA ZETA.

  1. sono organizzati in COPPIE in particolare possono formare coppie zeta-zeta o eta- zeta.

 

Fonte: http://www.istitutopalatucci.it/libri/scienze/appunti%20di%20immunologia.pdf

Sito web da visitare: http://www.istitutopalatucci.it

Autore del testo: G.Perin

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