Malattie genetiche

PATOLOGIA GENERALE

LE MALATTIE GENETICHE
Le malattie ereditarie sono dovute ad alterazioni del patrimonio genetico e comprendono:

• Grosse aberrazioni cromosomiche (anormalità nel numero o nella struttura dei cromosomi).
• Difetti di singoli geni.
• Malattie multifattoriali
• Malattie genetiche somatiche.
• Malattie genetiche mitocondriali.

CAUSE DELLA MALATTIA

Le alterazioni di DNA possono essere definite MUTAZIONI, esse possono essere causate da:

• Agenti mutageni esogeni (radiazioni, agenti chimici).
• Agenti mutageni endogeni (radicali liberi).

MUTAZIONE: alterazione della struttura e quindi della funzione del DNA, a carico di uno o più geni nello stesso, o in diversi cromosomi.
Si conoscono vari tipi di mutazione, la più semplice è quella detta puntiforme, in cui si verifica la sostituzione di una base con un’altra.
MALATTIE GENETICHE

Grandi aberrazioni cromosomiche: anomalia nel numero di cromosomi, è dovuta all’assenza (monosomia), o alla presenza di un cromosoma in più (trisomia), ne sono esempi la sindrome di Turner (mancanza del cromosoma sessuale femminile 44,x0 invece di 44,xx), e la sindrome di Down (presenza di 1 cromosoma in più, trisomia del cromosoma 21), interessano sia i cromosomi sessuali (eterocromosomi) che sono 23, che gli Autosomi dal 1 al 22.
Difetti di singoli geni: mutazioni, su uno o entrambi gli alleli di una coppia.
Polimorfismo: due o più veriazioni distinte nella sequenza del DNA, a livello di un gene o di un punto specifico di un cromosoma.
Mutazione di un singolo allele: manifestazione clinica, malattia dominante.
Mutazione di entrambi gli alleli: malattia recessiva, possono essere coinvolti sia gli autosomi che gli eterosomi, molte di queste malattie derivano da interazioni tra fattori ereditari e ambientali.
ALLELI: sono le due coppie di un gene presenti negli stessi loci di due cromosomi omologhi (cioè la stessa coppia).
Malattie genetiche somatiche: mutazione che interessa una singola cellula somatica, conseguenza di esposizione a fattori ambientali sfavorevoli o nocivi (agenti fisici o chimici), non sono ereditarie e non vengono trasmesse (es. Tumori).
MALATTIE GENETICHE MITOCONDRIALI: sono rare, derivano da mutazioni del DNA mitocondriale, sono trasmesse attraverso la linea materna e non seguono le regole Mendeliane, tutti i figli di una madre saranno affetti.
Ovogenesi: generazione di una cellula germinale femminile matura da una cellula precursore.

PRINCIPALI ANOMALIE CROMOSOMICHE

CROMOSOMI: Strutture a forma di bastoncino che si formano nel nucleo al momento della mitosi, contengono i geni.
Le anomalie cromosomiche sono responsabili del 50% delle morti fetali ( il 20% delle gravidanze totali esita in aborto).
In generale il 6% dei prodotti di concepimento presenta anomalie cromosomiche.
DELEZIONE: alterazione cromosomica che consiste nella perdita di un frammento di materiale genetico, mancanza di un gene, d’interi cromosomi o d’intere basi.
Mutazione saliente:
Conseguono maggiormente a rottura.
TRASLOCAZIONE: mutazione cromosomica senza variazione quantitativa del contenuto genico della cellula, consistente nel trasferimento di un frammento cromosomico da un cromosoma ad un altro omologo, non vi è perdita del materiale genetico.
TRASLOCAZIONE BILANCIATA: si staccano segmenti da 2 cromosomi distinti, che si trasferiscono reciprocamente all’altro cromosoma.
TRASLOCAZIONE ROBERSONIANA: traslocazione tra due cromosomi aerocentrici (braccio lungo di un cromosoma e braccio corto dell’altro), formazione di 1 cromosoma molto grande e di uno molto piccolo.
INVERSIONE: doppia rottura all’interno di un cromosoma con una rotazione a 180°, di un segmento rotto, che si salda nuovamente nella porzione iniziale, ricostruendo l’integrità morfologica di esso ma con sequenza genica modificata.
ANOMALIA DI NUMERO DEGLI AUTOSOMI

ANEUPLOIDIA
Anomalia cromosomica caratterizzata dalla presenza nelle cellule di un numero di cromosomi diverso da quello standard, interessa anche i cromosomi sessuali.
MONOSOMIE AUTOSOMICHE
Sono rare tra i neonati vivi ( dose genetica mancante troppo grande per la sopravvivenza).
TRISOMIE AUTOSOMICHE E SINDROME DI DOWN
Anomalia cromosomica più frequente che si presenta nei neonati, causa frequente di ritardo mentale su fase genetica, frequenza totale 1:1800 nati vivi, rischio correlato all’età della madre al concepimento.
Molti concepimenti con trisomia del cromosoma 21, vanno incontro ad aborto spontaneo.
Caratteristiche cliniche: ritardo mentale, bassa statura, naso appiattito, lingua grossa (macroglossia), che ostacola la chiusura della bocca, collo grosso, alterazioni del sistema immunitario, sopravvivenza lunga, cariotipo: 47,xx+ 21 o 47,xy+21.
1295% dei pazienti affetti da sindrome di Down ha una trisomia del cromosoma 21 dovuta a non disgiunzione.
Nel 4% dei casi la sindrome di Down è causata da una traslazione robersoniana del braccio lungo del cromosoma 21, con il cromosoma 14 o 22 --- aumento della dose eccessiva di materiale genetico correlato al cromosoma 21 dell’ovocita fertilizzato.
Nell’1% dei casi, la sindrome di Down è causata da mancata disgiunzione del cromosoma 21 nel corso di divisione cellulare dello zigote, il feto conterrà sia cellule normali che trisomiche, le caratteristiche della malattia saranno meno accentuate.

 

 

SINDROME DI PATEAU o trisomia 13
Anomalia del 13° cromosoma, cariotipo: 47,xx+13 o 47,xy+ 13.
Caratteristiche cliniche: malformazione dell’occhio, delle orecchie e di organi interni, labbro leporino, sopravvivenza per pochi mesi dopo la nascita.
SINDROME DI EDWARDS O TRISOMIA 18
Anomalia del 18° cromosoma, cariotipo: 47,xx+18 o 47,xy+18.
Caratteristiche cliniche: malformazioni viscerali e del cranio, lussazione bilaterale dell’anca, sopravvivenza di qualche mese.
SINDROMI ASSOCIATE AD ANEUPLOIDIE DEI CROMOSOMI SESSUALI
Sono molto più comuni di quelle autosomiche, il cromosoma y ha una scarsa informazione genetica, il cromosoma x contiene grande informazione genetica.
Per dimezzare la dose genetica di cromosoma x nella donna c’è un meccanismo di compensazione consistente nell’inattivazione di un cromosoma x al 16° giorno di vita embrionale (processo di Lyonizzazione), il cromosoma x inattivo appare come un corpo di Brown, un piccolo corpo apposto alla membrana nucleare.
L’inattivazione è causata nello stesso soggetto: la donna è un mosaico di cellule esprimenti il cromosoma x paterno o materno.
L’inattivazione non è totale, molti geni nel cromosoma x inattivi continuano ad essere espressi.
Il genotipo x0 (sindrome di Turner) dà un fenotipo anormale, lo stesso dicasi per sindromi con eccessi di cromosomi x.
SINDROME DI TURNER
Parziale o totale perdita del cromosoma x in un soggetto che è genotipicamente e fenotipicamente femmina, è compatibile con la vita.
Nel 53% dei casi si parla di perdita di un intero cromosoma x (di solito paterno).
Nel 17% dei casi si parla di delezione del braccio corto di x.
Nel 10% dei casi abbiamo la parziale  delezione del braccio corto.
Nel 20% abbiamo anomalie varie da mosaicismo.
Frequenza di 1: 3000 femmine nate vive, è la causa più frequente di amenorrea (mancanza del flusso mestruale).
Caratteristiche cliniche: bassa statura, pterigio del collo (collo palamato), torace carenato, mancato sviluppo dei caratteri sessuali, assenza di ovaia, al cui posto sono presenti banderelle di tessuto fibroso prive di ovociti, cariotipo: 45,x0.

SINDROME DI KLINEFELTER
Presenza di più di un cromosoma x in un soggetto fenotipicamente maschio, origina per la mancata disgiunzione del cromosoma x materno, cariotipo: 47,xxy, frequenza 1:600, 1:850 maschi nati vivi.
Caratteristiche cliniche: altezza superiore alla norma, aspetto eunucoide (bacino largo), ipogonaidismo (testicoli atrofici e pene di piccole dimensioni) ginecomastia, ritardo mentale.
SINDROME XXY:
Frequenza 1: 1000 nati vivi, i soggetti sono apparentemente normali, tendono ad essere alti e sono affetti da acne, l’1-2% di questi individui è esageratamente aggressivo.

 

 

 

SUPER FEMMINE-SINDROME DELLA TRIPLA X:
Presenza di più di un cromosoma x, in soggetti fenotipicamente femmine, frequenza 1: 1000 femmine nate vive, il cariotipo più comune è 47,xxx ma in alcuni casi il numero di x è ancora maggiore.
Rischio di ritardo mentale.
I soggetti con cariotipo 49, xxxxx sono affetti sicuramente da ritardo mentale.
MALATTIE MONOGENETICHE:
Identificate più di 4000 malattie monogenetiche che interessano sia gli autosomi che gli eterosomi, sono trasmesse con modalità dominante e recessiva.
MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI:
Frequenza 2-9:1000 nati vivi, un individuo malato ha un genitore malato ( eccetto se la mutazione si verifica nelle cellule germinali, sia gli omozigoti che gli eterozigoti sono malati, e lo stato di malattia è aggravato dall’omozigosi, maschi e femmine sono egualmente affetti.
La malattia si presenta ad ogni generazione.
L’accoppiamento di un individuo malato con uno sano comporta un rischio 1:2 (50% dei casi) di trasmissione della malattia in ogni figlio.
ETEROZIGOSI:
Condizione in cui 2 geni omologhi esprimono un carattere diverso, il termine è valido, anche se uno solo dei 2 geni della coppia all’elica abbia subito una mutazione.
OMOZIGOSI:
Condizione in cui 2 alleli esprimono un carattere identico, il termine è valido anche se entrambi gli alleli abbiano subito una mutazione.
GENE:
Porzione di dna che codifica per una proteina, ciascun gene è presente in coppia, cioè in 2 copie presenti su cromosomi omologhi dei quali uno è paterno, l’altro materno.
MALATTIE AUTOSOMICHE                                         ALLELE SANO: A
DOMINANTI                                                          ALLELE MALATO: a

                                      AA x Aa = AA 50% omozigoti sani
Aa eterozigoti portatori clinicamente sani.
Ciò si ottiene dall’unione di un eterozigote portatore di un gene patologico, con un coniuge sano, e nasceranno figli che saranno tutti sani clinicamente, ma il 50% di essi sarà conduttore eterozigote.
PENETRANZA

Se un individuo riceve un allele mutato dominante, ed è fenotipicamente normale, si dice che il gene presenta una penetranza incompleta, ad esempio se 4:5 soggetti con la mutazione sono malati, il gene ha una penetranza dell’80%.
Se esistono diverse anomalie fenotipiche con differenza nella gravità, si dice che il gene ha espressività variabile.

 

MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE
L’eredità recessiva è molto frequente, la malattia si manifesta quando entrambi gli alleli di un determinato locus sono modificati, e perché ciò si verifichi è necessario che entrambi i genitori siano eterozigoti per il gene mutato, maschi e femmine sono colpiti in ugual misura.
1:4 dei figli nati dall’accoppiamento di 2 eterozigoti mostra l’anomalia fenotipica.
La malattia può non ricorrere in tutte le generazioni, perché se nella prole ci sarà solo 1 eterozigote, la malattia non sarà presente,la penetranza è completa.
MALATTIE AUTOSOMICHE                                                     ALLELE SANO = A
RECESSIVE                                                                        ALLELE MAL   = a
Aa x Aa = AA 25% omozigoti sani
Aa 50% eterozigoti clinicamente sani ma conduttori
Della malattia.
aa  25% omozigoti malati
Si parla di eredità dominante nel caso che, pur essendo mutato in solo allele il carattere patologico si manifesti ugualmente nel fenotipo.
Un gene è detto dominante, quando provoca la comparsa della patologia anche negli eterozigoti, mentre è detto recessivo, quando la patologia è evidente solo negli omozigoti.
MALATTIE LEGATE AL CROMOSOMA X
Tranne poche eccezioni la malattia colpisce i maschi, quelli sani non sono portatori e non possono trasmettere la malattia.
La malattia è invece trasmessa dalle donne sane portatrici ( eterozigote rispetto al gene mutato), dall’unione dell’uomo sano con una donna conduttrice, avremo che il 50% delle donne sarà eterozigote conduttrice, e il 50% omozigote normale, mentre tra i maschi avremo il 50% dei soggetti sani e il 50% malati.
XX* x XY = XX 25% figlie omozigoti sane
X*X 25% figlie eterozigoti conduttrici e clinicamente sane
XY   25% figli sani
X*Y 25% figli malati

 

 

 

ASPETTI CHIMICO FISICI E MORFOFUNZIONALI DEL SANGUE

Il sangue è un tessuto affatto particolare la cui pecularietà essenziale è quella di essere costituito da una parte corpuscolata, a sua volta composta da tre tipi distinti di elementi cellulari, e da una sostanza intercellulare liquida detta plasma.
Grazie a questa sua caratteristica strutturale, il sangue è in grado di circolare agevolmente entro il sistema vascolare che è un sistema chiuso.
E’ anche in grado di assolvere in questo suo scorrimento complesse funzioni che rappresentano l’essenza stessa della vita, prima tra tutte quella di provvedere al mantenimento, e di condizionare la vita stessa delle cellule.
Dal punto di vista fisico, il sangue si presenta in condizioni normali come un liquido denso tendente al viscoso, di colorito variabile tra il rosso scarlatto e il rosso scuro.
Il plasma presenta normalmente un colorito giallognolo dovuto essenzialmente alla presenza del ferro.
La viscosità del sangue umano è dovuta essenzialmente alla presenza degli elementi corpuscolati ed in minor proporzione a quella delle proteine plasmatiche.
La quantità di sangue presente in un soggetto adulto normale può essere approssimativamente valutata intorno ad 1/12 o 1/13 del suo peso corporeo.
Della quantità totale di sangue, alla parte corpuscolare spetta in media il 44-45%, mentre la quota rimanente corrisponde alla frazione plasmatica, tale rapporto è detto Ematocrito (Ht).
La quantità di sangue presente nell’organismo costituisce un parametro la cui valutazione riveste in certi stati clinici una certa importanza, specie sul piano Fisiopatologico e terapeutico, si tratta di una costante biologica che è soggetta ad un complesso processo di regolazione che coinvolge numerosi organi ed apparati, lòa milza e tutto il territorio splancnico, esercita in questo controllo un ruolo di primaria importanza.
Anche la funzione renale, l’attività respiratoria e quella cardio-circolatoria, partecipano a questo meccanismo di controllo.

COSTITUZIONE CHIMICA DEL PLASMA

Il principale costituente del plasma è rappresentato dall’H2O che ne copre in peso circa il 90 %, il resto è formato da composti organici di natura proteica e lipidica e da sostanz4e inorganiche come il sodio, il potassio, il cloro, il calcio.
L’acqua extracellulare è ripartita in due compartimenti fra i quali si stabilisce un equilibrio.
Fra i costituenti minerali del plasma il più importante per quantità e funzione è il sodio, particolare importanza biologica per le funzioni che sono chiamati ad assolvere sono il Fe, indispensabile per la biosintesi del gruppo prosteico dell’Hb, e lo Iodio insurrogabile per la biosintesi degli ormoni tiroidei.

GLI ELEMENTI FIGURANTI DEL SANGUE

I globuli rossi: detti anche eritrociti o emazie, costituiscono la quota più abbondante della parte corpuscolare del sangue, la loro funzione essenziale è quella di provvedere grazie all’Hb in essa contenuta, all’assunzione, al trasporto ed alla cessione dell’O2 ai tessuti.
Le caratteristiche essenziali che sul piano morfologico contraddistingono i Leucociti polimorfonucleati o granulociti dai globuli rossi, a parte la loro maggiore dimensione, risiedono nella presenza di granulazioni specifiche disperse nel citoplasma e nella suddivisione del nucleo in lobi.
Le piastrine, dette anche trombociti, costituiscono la III categoria di cellule presenti nel sangue circolante, sono di piccole dimensioni, incolore, a superficie liscia o leggermente ondulata.
LE FUNZIONI DEL SANGUE

I globuli rossi sono delle cellule altamente specializzate con caratteristiche morfologiche affatto particolari, il cui compito essenziale è quello di fungere da vettore dell’O2 dall’ambiente esterno ai tessuti ai quali viene ceduto, tale funzione si identifica fondamentalmente con quella del pigmento emoglobinico che ne è sul piano quantitativo il principale costituente.
Quando per l’inadeguata concentrazione di eritrociti e/o di Hb, il sangue non è più in grado di assolvere a questa sua elementare funzione , si assiste alla comparsa di tutta una serie di manifestazioni cliniche riportabili direttamente alla scarsa ossigenazione dei tessuti.
La principale funzione dei Granulociti neutrofili, è quella di concorrere al contenimento ed alla circoscrizione dei focolai flogistici innescati dall’azione diretta di microrganismi patogeni o delle loro tossine, accorrendo e concentrandosi là dove è richiesto il loro intervento, ed esercitando in virtù degli enzimi di cui sono dotati, azione batteriolitica e battericida, e soccombendo essi stessi in questa loro azione di difesa.
Oltre che questa funzione di difesa generica nei confronti degli agenti batterici, i leucociti, possiedono la proprietà di elaborare e veicolare diversi materiali nutritizi come glicogeno, grassi, etc, notevole è la loro ricchezza di enzimi.
Quanto ai Basofili, la loro più importante funzione consiste nella liberazione di eparina e di istamina, contenute nelle granulazioni basofile.
I monociti svolgono un’azione di difesa nei confronti di elementi estranei viventi o inerti, e nella ripulitura di cellule inutili o dannose.
Le piastrine assicurano un’efficiente emostasi dove sono in atto emorragie da rottura di microvasi e partecipano al processo di coagulazione del sangue, oltre alla componente corpuscolare è composta da una componente plasmatica.
Il plasma funge da una parte da veicolo di tutti i principi nutritivi e dall’altra in esso vengono convogliati per essere allontanati dall’organismo  prodotti regressivi del metabolismo cellulare privi di importanza dannosa.
Nel plasma si riversano poi i prodotti della secrezione delle ghiandole endocrine, che poi raggiungono gli organi bersaglio, esso inoltre contribuisce con gli anticorpi in esso veicolati alla difesa immunitaria.
Nel sangue dunque arriva e viene veicolato ai siti di utilizzazione tutto ciò che serve per il mantenimento dell’equilibrio bioenergetico e strutturale dei tessuti, e nel sangue arriva tutto ciò che non serve più alla vita cellulare, e che perciò deve essere allontanato dall’organismo.