Aterosclerosi

FENOMENO DELL'ATEROSCLEROSI : fenomeno infiammatorio cronico (lento e progressivo, mai acuto) che porta alla degenerazione morfo-funzionale della parete delle grandi o medie arterie, sino alla rottura con fenomeno acuto aterotrombotico, nel quale la parete luminale, per la sua maggiore lassità, comincia a protrudere all'interno del lume vascolare in una placca animata da un accumulo intimale, intracellulare - foam cells - ed extracellulare di lipoproteine modificate, di cellule miofibroblastiche, di matrice collagena e di materiale necrotico colliquato (simile a quello di un ascesso)

Fase preclinica : fase completamente asintomatica che perdura dai 15 anni di età del soggetto, sino alla sua età senile (a patto che non vi siano ulteriori fattori di rischio nel soggetto) nella quale la placca aterosclerotica cresce e si modifica destabilizzandosi o destabilizzando la parete vascolare in modo propedeutico a generare la sintomatologia dell'età adulta.

Fase clinica : fase definitivamente sintomatica nella quale la placca si destabilizza terminalmente, determinando :

• Rottura della placca : formazione di un trombo arterioso bianco, con evoluzione acuta e grave della sintomatologia
• Rottura aneurismatica della parete vascolare : formazione di un aneurisma per l'indebolimento della parete vascolare, successivamente destinato ad esplodere con evento ischemico-emorragico acuto e grave.
• Riduzione del lume vasale : questo quadro causa ischemia sotto sforzo, ovvero quando i tessuti necessitanti maggiore irrorazione possono riceverne solamente una quota massima, ossia quella che la massima espansione del vaso può assicurare.

 

POSIZIONAMENTO DELLE PLACCE ATEROSCLEROTICHE : tutte le placche aterosclerotiche avvengono preferenzialmente in quei vasi o in quelle porzioni di vasi dove, situazione endoteliale a parte, sono presenti cronicamente flussi sanguigni turbolenti in grado di stimolare micro traumatismo dell'endotelio (motore iniziale della lesione); questo preferenzialmente nelle aree di diramazione delle grandi e medie arterie, dove il flusso più veloce incontra più destabilizzazioni di traiettoria e quindi turbolenze.

Aorta :  si verifica un restringimento del lume totale dell'arteria, senza mai impedire il flusso normale attraverso il vaso (il vaso è, infatti, molto ampio)

• Rottura della placca : formazione di un trombo bianco con differente sintomatologia ma, preferenzialmente, azione embolizzante visto le elevate velocità e pressioni dei flussi aortici.
• Destabilizzazione della parete aortica : indebolimento progressivo della parete dell'aorta con lo sviluppo (per l'elevata sua pressione) di aneurismi rigonfi, pulsatili, dolorosi e palpabili, che possono evolversi in dissecazione aortica (con conseguenze acute e nefaste)

 

Coronarie : determinano principalmente infarto acuto del miocardio per rottura di placca e trombosi arteriosa acuta.

Arterie cerebrali :

• Destabilizzazione della parete carotidea : è abbastanza comune l'evoluzione nella carotide di espansioni aneurismatiche in seguito a processi aterosclerotici.
• Rottura di placca : fenomeno meno comune che causa una migrazione embolica di trombi bianchi sino ad occludere ischemicamente il microcircolo cerebrale.
• Occlusione compensata : la placca aterosclerotica può comunemente occludere parte delle carotidi per dare sintomatologia clinica solo dopo che vi è un'iperperfusione generalizzata.

 

Arterie mesenteriche : qualsiasi occlusione delle arterie mesenteriche è genericamente ben tollerata per via dell'ampio circolo anastomotico dell'intestino; tuttavia occlusioni più gravi possono causare il classico quadro dell'infarto rosso.

Arteria renale : genericamente le occlusioni sono senza rottura delle placche aterosclerotiche, con riduzione del diametro vascolare e conseguentemente sviluppo si stenosi renale, responsabile della riduzione della pressione di filtrazione nella VGF, della riduzione di sodio nel tubulo distale e nella macula densa, e dell'aumento di pressione arteriosa generalizzata per aumento della secrezione di renina da parte del rene (che percepisce una situazione ipotensiva) sviluppando un maggiore rischio per l'aterosclerosi.

Arterie degli arti inferiori : genericamente se le occlusioni sono parziali, senza rottura di placca, si sviluppa un'ossigenazione insufficiente sotto sforzo - claudicatio intermittens - mentre se si ha rottura di placca, si può generare ischemia necrotizzante dei tessute dell'arto.

EPIDEMIOLOGIA DELL'ATEROSCLEROSI : considerando che la mortalità nei paesi industrializzati occidentali è da attribuirsi a tre principali cause, in ordine di frequenza, neoplasie maligne, malattie cerebrovascolari e malattie ischemiche cardiache, e supponendo quest'ultime due come causate direttamente dal processo di aterosclerosi, allora essa rappresenta al 33% la principale causa di morte nei paesi industrializzati (negli USA).

Malattia dei paesi sviluppati ma non dei paesi poveri : nei paesi in via di sviluppo è presente un'elevata incidenza di morte per malattie infettive, mentre una minoranza per aterosclerosi (solo il 10% in Perù); questo è perché alla pari dell'evoluzione dell'igiene e della medicina, nei paesi industrializzati sono andato peggiorando gli stili di vita, con elevata sedentarietà e ipernutrizione, la quale è un fattore di rischio elevatissimo per tutte le patologie vascolo-degenerative dell'uomo.

TRATTAMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO E PREVENZIONE :

Ipercolesterolemia : aumenta di molto il rischio di malattie aterosclerotiche, essendo il colesterolo il principale fattore responsabile della malattia; quindi tutti quei farmaci che ne inibiscono la quantità in circolo (aumentandole l'escrezione) sono responsabili della diminuzione della mortalità.

Vita sedentaria : una prevenzione della vita sedentaria, con la prescrizione di sport regolare, può prevenire anche il processo aterosclerotico, o ritardarlo.

Ipertensione : rappresenta un elevatissimo rischio per l'aterosclerosi aumentando la turbolenza del flusso sanguigno e quindi le possibilità di creazione di placche aterosclerotiche.

IMPORTANZA DELLE LIPOPROTEINE NELL'ATEROSCLEROSI : le lipoproteine sono le "navette" principali per l'emulsione ed il trasporto dei lipidi (idrofobici) all'interno dei fluidi corporei (acquosi) per inter scambiarle tra le varie cellule; esse sono costituite da una micella con un nucleo idrofobico di trigliceridi e colesterolo esterificati, ricoperto da un mantello anfipatico di fosfolipidi e colesterolo non esterificato (a mo’ di membrana plasmatica cellulare) e mantenute in struttura da particolari proteine che ne fanno da coattazione esterna - apolipoproteine - mediandone il contatto e le rielaborazioni con i recettori cellulari; le lipoproteine veicolanti colesterolo in periferia - LDL - sono le principali attrici del processo aterosclerotico, esse sono, infatti, l'elemento che si accumula nell'intima vascolare causando tutto il processo degenerativo dell'aterosclerosi; infatti :

Metabolismo degli acidi grassi : il principale fattore che regola il loro metabolismo è il fatto che vengono attivamente consumati (ed in elevata misura) da tutti i  tessuti con metabolismo aerobio (tranne il cervello) è quindi non necessitano di sistemi di controllo in ingresso nelle cellule poiché più ne entrano meglio è; essi si accumulano sino a che non sono utilizzati.

Chilomicroni/VLDL/IDL ---> recettori endoteliali costitutivamente attivi ---> ingresso di acidi grassi e glicerolo nelle cellule ---> ossidazione e respirazione aerobia

Metabolismo del colesterolo : il principale fattore che regola il suo metabolismo è il fatto che NON viene utilizzato come substrato energetico per la cellula ma solo per sintetizzare ormoni corticosurrenali o sessuali e per rinforzare le membrane cellulari; il suo ingresso nelle cellule è quindi regolato con un particolare controllo in ingresso, deve entrarne solo una giusta quantità, e se ne entra una quantità differente è soggetto all'accumulo patologico

LDL ---> recettori endocitotici per le LDL (regolati attivamente) ---> ingresso nella cellula ---> estrazione dalle cellule HDL ---> bile o riciclaggio tramite LDL

METABOLISMO FISIOLOGICO DELLE LIPOPROTEINE : il metabolismo dei lipidi, e la loro veicolazione da cellula a cellula (tramite torrente circolatorio) attraverso le lipoproteine è separato in due differenti vie di trasporto - una via esogena ed una via endogena, molto interconnesse fra loro.

Via esogena : controlla l'assorbimento, lo smistamento e lo stoccaggio di tutti i lipidi derivati dalla dieta ed immessi nel circolo linfatico mesenterico - tramite chilo - sotto forma di chilomicroni a bassissima densità

Fase acuta postprandiale di torbidità plasmatica :

Chilomicroni : sono le lipoproteine più voluminose - 10 volte le HDL - complessate e riversate nel chilo direttamente dalle cellule mesenteriche, durante l'assorbimento del contenuto lipidico di un pasto, costituite da un contenuto lipidico direttamente rappresentante il contenuto intestinale (nelle varie proporzioni fra lipidi), con una stragrande maggioranza di trigliceridi - 90% - ed una piccola minoranza di colesterolo e fosfolipidi, il quale ruolo è quello di portare rapidamente i trigliceridi (come fonte metabolica) a tutti i tessuti periferici dell'organismo (a parte il cervello) svuotandosi progressivamente da essi tramite idrolisi (in acidi grassi e glicerolo) guidata dai recettori liprotein lipasi endoteliali, e concentrando progressivamente il colesterolo al proprio interno (in modo relativo) sino, terminalmente, ad essere riassorbiti dal fegato dove apportano il colesterolo alimentare.

Imp : i chilomicroni calano vertiginosamente appena dopo il pasto, questo indica la loro utilità come veicoli istantanei, ed immediatamente postprandiali, di rapida segregazione per i lipidi alimentari (trigliceridi in prevalenza), ma non per interscambio di lipidi elaborati o in eccesso fra le cellule.

• Apolipoproteina C2 : è presente in tutte le lipoproteine (tranne che le HDL) funge da recettore per la lipoproteina lipasi endoteliale, consentendo l'attracco della lipoproteina ed il suo svuotamento totale dal contenuto in trigliceridi.
• Apolipoproteina B 48 : formano la struttura dei chilomicroni (solamente) permettendo la coesione delle varie molecole esterificate e non dei lipidi, riunendole in micelle.

 

Fase continuativa interprandiale :

VLDL : sono delle lipoproteine complessate e riversate nel torrente circolatorio direttamente dagli epatociti, contenenti una stragrande maggioranza di trigliceridi ed una minoranza in fosfolipidi e colesterolo (come i chilomicroni, con i quali condividono la funzione fisiologica) sia di origine epatica (neosintetizzati) sia di assorbimento intestinale (portati dai chilomicroni), con il ruolo di trasportare rapidamente i trigliceridi ai tessuti periferici subendo uno svuotamento progressivo del proprio contenuto interagendo in modo idrolitico con la lipoprotein lipasi dell'endotelio periferico, per poi divenire lievemente più dense e più concentrate (relativamente) di colesterolo - IDL

• Apolipoproteina C2
• Apolipoproteina B100 : è la lipoproteina che forma la struttura di tutte le lipoproteine di veicolazione lipidica fegato-->periferia, ossia sintetizzate dagli epatociti - VLDL, IDL e LDL - con l'esclusione delle HDL che portano i lipidi dai tessuti periferici al fegato.

 

IDL : sono delle lipoproteine più dense e più ricche di colesterolo rispetto alle VLDL (ma sempre meno delle LDL) che continuano a circolare per andare in contro a due destini separati : o sono ulteriormente svuotate dai trigliceridi e concentrate nel proprio contenuto di colesterolo dai recettori lipoprotein lipasi endoteliali periferici, o sono ricatturate dalle cellule enteriche per essere reimmesse in circolo come chilomicroni.

• Apolipoproteina C2
• Apolipoproteina B100

 

LDL : sono le lipoproteine di trasporto del colesterolo in periferia (per rifornire i tessuti periferici) di più elevata densità e contenuto in colesterolo, esse non vengono svuotate come le lipoproteine di più bassa densità, ma vengono direttamente endocitate e degradate endocitoplasmicamente (riciclando la lipoproteina B100 e C2) da specifici recettori cellulari con una via finemente regolata - LDL receptor - in grado di mantenere costante il livello di colesterolo nella cellula, senza ipercaricarla; la principale loro caratteristica patogenetica è l'elevato carico di colesterolo, poco degradabile di per se stesso dai macrofagi, e dalla estrema adesività della lipoproteina B100, che tende facilmente ad essere modificata (tramite glicazione o perossidazione) venendo trattenuta con più facilità nell'intima vascolare.

• Apolipoproteina C2
• Apolipoproteina B100

 

Fase di recupero, espulsione o riciclo del colesterolo:

HDL : sono delle lipoproteine ad elevatissima densità, le uniche con il ruolo di trasporto lipidico periferia--fegato, costituite in partenza da un guscio vuoto di apolipoproteine A, con la funzione di riempirsi progressivamente del colesterolo in eccesso nelle cellule dei tessuti periferici, interagendo con un caricatore a pompa ABC in grado di trasportare il colesterolo esterificato dal citoplasma alla HDL - ABCA1 - per poi, cariche, andare a ritrasportarlo agli epatociti, o donarlo alle LDL riempendole con un trasportatore di crosscomunicazione - cholesteryl ester transfer protein - andando a riciclare il colesterolo in eccesso nelle LDL nuovamente.

• Apolipoproteina A : apolipoproteina tipica delle HDL e caratteristica dalla capacità nell'interagire con il recettore a pompa ABC, in grado di svuotarle.

 

Imp : il nostro corpo presenta comunque una scorciatoia nell'espulsione del colesterolo dal corpo mediante le HDL, ossia il suo riciclo nuovamente nelle LDL, per risparmiare il più possibile i lipidi essenziali dalla perdita; questo per sopraffare la fame (in un contesto di ristrettezza alimentare) e non per sopravvivere all'iperalimentazione.

Destini del colesterolo terminali :

• Espulsione dedicata dal corpo : avviene per via essenzialmente intestinale (tramite defecazione) per la produzione di sali biliari da parte degli epatociti.
• Riciclo nelle LDL : tramite uno specifico enzima viene reimmesso in un nuovo circolo di metabolismo.

 

MECCANISMO DI CREAZIONE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA : è un fenomeno svoltosi interamente nell'intima del vaso, ossia in quello spazio virtuale di separazione tra l'endotelio e la tonaca muscolare del vaso, tramite il suo infarcimento lipidico sia extracellulare, sia intracellulare, e la sua reazione di tipo fibrotico - infiammatorio.

• Alterazione dell'endotelio.

 

Cellule endoteliali : sono inizialmente coinvolte nella perdita dell'effetto barriera per le LDL attuato dalla membrana endoteliale, per impedirne l'invasione intimale, e nella fine del processo per la rottura della placca e la stimolazione della trombosi.

• Alterazione delle lipoproteine.

 

Lipoproteine ossidate : le lipoproteine, quali LDL, quando vengono ossidate cominciano a comportarsi sempre più come detriti, stimolanti una fagocitosi ripulente nei macrofagi, piuttosto che come LDL pure; sono la base del processo aterosclerotico.

• Alterazione della risposta infiammatoria.

 

Cellule dell'immunità innata (specialmente macrofagi) : inizialmente sono interessati pochi macrofagi residenti e linfociti, ma poi si verifica un afflusso di monocitiche e di cellule della serie bianca nell'intima al fine di alimentare il processo infiammatorio, facendolo passare da acuto a cronico (con fibrosi)

• Alterazione del ruolo delle cellule muscolari vascolari.

 

Cellule muscolari lisce dei vasi : possiedono un normalissimo fenotipo contrattile che può essere portato a fenotipo secretivo di fibre collagenice - miofibroblasto - da fattori proinfiammatori secreti dai macrofagi attivati e dall'assenza di fattori regolativi provenienti dall'endotelio.

CONDIZIONE FISIOLOGICAMENTE NORMALE DELLA PARETE VASCOLARE : la parete di un vaso è un sistema complesso nel quale l'endotelio, tramite le sue principali funzioni paracrine, mantiene costante e funzionale la struttura la forma delle altre tonache vascolari; esso svolge :

Funzione di barriera di permeabilità : esso esclude con una perfetta tenuta molti elementi intravascolari, dalle cellule, alle proteine, ai soluti carichi, impedendone la fuoriuscita dal lume vascolare all'interno dell'interstizio o nell'intima vascolare, dove possono creare accumuli dannosi (come per le lipoproteine in caso di aterosclerosi)

Funzione paracrina : le cellule endoteliali, durante la loro normale funzione, secernono prodotti di segnalazione paracrina in grado di mantenere pervio e funzionale il vaso, permettendo alle cellule dell'infiammazione di non infiltrarsi in profondità e permettendo alle cellule muscolari di non contrarsi in modo disordinato o di non replicarsi in modo miofibroso.

Mantenimento del flusso laminare e della fluidità del sangue : le cellule endoteliali , durante la loro normale funzione, esprimono per un fattore di trascrizione particolare - Krupper like factor 2 - che aumenta la produzione di fattori antiaggreganti : induzione di iNOS, induzione di attivatore del plasminogeno e secrezione della trombomodulina (proteina anticoagulativa), contemporaneamente reprimendo la trascrizione di fattori proinfiammatori : thioredoxin interactin protein (con di inibizione della principale proteina scravenger per i ROS plasmatici)

FATTY STREAK O STRIA LIPIDICA O INZIO DEL PROCESSO : microlesione asintomatica iniziale del processo aterosclerotico, sviluppata già nella prima decade di vita di tutti i soggetti (di cultura occidentale) e perfettamente reversibile (con la reversione dei fattori di rischio), caratterizzata dal semplice accumulo di un cuscinetto giallastro e morbido di trigliceridi e colesterolo extracellulare o intracellulare - foam cells -  nell'intima vascolare, in un contesto d'infiammazione acuta conclamata, a sollevare lievemente l'endotelio in piccole e dolci rilevatezze; non vi è alcuna fibrosi.

• Infiammazione crescente dell'endotelio lungo il processo.
• Aumento della permeabilità lume - intima.
• Aumento della modificazione ossidativa delle lipoproteine.

 

• Traumatismo cronico dell'endotelio nell'arteria (media o grande) : fenomeno iniziale del processo aterosclerotico, tipico dei vasi a veloce flusso sanguigno (arterie con un determinato calibro), nel quale le continue turbolenze di flusso sanguigno (soprattutto alle biforcazioni vascolari, dove sono frequentemente presenti placche) mi inducono microlesioni non trombotiche ma croniche all'endotelio vascolare, determinanti sia un aumento della permeabilità endoteliale, sia una transizione da endotelio antinfiammatorio a proinfiammatorio.

Transizione ad endotelio proinfiammatorio :

Perdita del ruolo anti-ossidante dell'endotelio : l'endotelio comincia ad esprimere la tioredoxin - interactin protein, aumentando lo stress ossidativo tramite la riduzione della molecola scavenger per i ROS tioredoxina, aumentando la perossidazione lipidica ed il danno all'endotelio.

Perdita del ruolo vasodilatativo : l'endotelio non produce più NO, e quindi aumenta la vasocostrizione, la turbolenza e la microlesività del flusso sulla parete endoteliale.

Perdita del ruolo antitrombotico : l'endotelio perde la secrezione di molecole antiaggreganti - trombomodulina, induttore/attivatore del plasminogeno e prostaciclina - ed aumenta la secrezione di molecole protrombotiche e glicoproteine di attracco per le piastrine - glicoproteina Iib/IIIa - aumentandone l'aggregazione sulla placca e quindi la liberazione di fattori proinfiammatori piastrinici che mi aumentino l'attivazione flogistica dell'endotelio.

Perdita della funzione di barriera : l'endotelio aumenta il diametro delle finestrature tra le cellule endoteliali aumentano la fuoriuscita edematosa e la permeazione di proteine e lipoproteine plasmatiche.

NOTA ! Fattore di rischio per l'arteriosclerosi
Alcuni polimorfismi del recettore glicoproteico endoteliale per le piastrine - IIb/IIIa - sono fattore di rischio poiché aumentanti l'adesività piastrinica, e quindi l'effetto trombotico di un'eventuale rottura di placca e la produzione di mediatori infiammatori nel luogo della fatty streak.

Aumento del reclutamento macrofagico : l'endotelio comincia a liberare chemochine e ad esprimere molecole d'adesione ferma - VCAM - reclutanti monociti/macrofagi e linfociti, responsabili dell'aumento della condizione flogistico/fibrosa nell'intima vascolare e sull'endotelio.

Microlesione dell'endotelio : complessivamente, senza attivare i processi trombotici, aumenta la permeabilità endoteliale aumentandone la microporosità; in questo modo permette la lenta fuoriuscita di lipoproteine e proteine nell'intima vascolare.

Fattori di rischio del processo :

• Ipertensione : aumenta l'effetto pro-infiammatorio e microlesivo sulla parete endoteliale.
• Molecole chimiche : aumentano la microlesività e l'irritazione sulle cellule endoteliali.
• Iperlipidemia o ipercolesterolemia : una maggiore quantità di LDL, grazie all'azione proinfiammatoria dei trigliceridi, aumenta l'attivazione proinfiammatoria, e quindi la microlesività, della parete endoteliale.
• Infezioni virali e tossine batteriche : anche se hanno un ruolo piuttosto dibattuto sembrano possano aumentare la microlesività e l'attivazione dell'endotelio in modo cronico.

 

• Infarcimento lipidico dell'intima : fenomeno principale del processo aterosclerotico (senza il quale non avviene l'intero processo) caratterizzato dal passaggio, attraverso le microporosità dell'endotelio, di LDL, VLDL, ILDL all'interno delle tonaca intima vascolare, dove sono successivamente intrappolate.

Fattori di rischio del processo :

• Ipercolesterolemia : l'aumento delle LDL in circolo plasmatico aumenta di molto la probabilità di permeazione delle stesse nella tonaca intima vascolare.
• Glicazione delle lipoproteine : aumentando l'adesività delle LDL aumenta la ritenzione delle stesse all'interno della tonaca intima, riducendone la diffusibilità inversa.

 

• Ossidazione intima delle apolipoprotine nelle LDL : le LDL infiltrate all'interno dell'intima vascolare vengono perossidate lievemente a moLDL (minimally oxidized LDL) per l'inattivazione dell'eliminazione scavenger dei ROS endoteliali, queste sono LDL a tutte gli effetti (stimolanti il recettore per le LDL cellulari) ma stimolanti anche i recettori TLR.

• Attivazione dei macrofagi e endocitazione non patologica delle moLDL : i macrofagi cominciano ad attivarsi tramite l'interazione tra moLDL e TLR producendo chemochine, citochine pro-infiammatorie e ossido nitrico, tuttavia, essendo le moLDL ancora interagenti efficacemente con l'LDL endocitic receptor questi endocitano le moLDL tramite un meccanismo autolimitato (non si formano ancora foam cells)

 

moLDL come molecole infiammatorie ma ancora LDL funzionali (ossia non ancora sostanze di scarto)

Endocitazione non patologica delle moLDL : essendo i recettori per le LDL cellulari autolimitati non vanno mai a superare una quota massima di LDL intracellulari, la sofferenza macrofagica, quindi, è limitata, così come la loro attivazione.

Chemochine proinfiammatorie : determinando un maggiore reclutamento dei monociti/macrofagi e dei linfociti, ovvero di tutti quei fattori immunitario da flogosi cronica in grado di prevenire un danno al tessuto, stimolandone l'eliminazione dei materiali di scarto (macrofagi) e la rigenerazione th2 (linfociti CD4)

Citochine proinfiammatorie : aumentano l'attivazione dell'endotelio e l'espressione di fattore per l'adesione e la permeazione dei leucociti, aumentando progressivamente la risposta flogistica.

Produzione di ossido nitrico : l'accumulo nell'intima di fattori perossidanti e l'assenza di molecole scavenger antiossidanti da parte dell'endotelio, determina una maggiore perossidazione delle LDL accumulate nell'intima, sino allo stadio di LDL fortemente ossidate - oxLDL - ed altamente flogistiche.

• Formazione di foam cells e switching a fagocitosi patologica : la comparsa delle LDL fortemente ossidate - oxLDL - stimola i recettori scavenger dei macrofagi (non più i recettori per le LDL fisiologici) determinando una fagocitosi non regolata e costitutiva di tutte le oxLDL formando macrofagi infarciti di lipidi perossidati - foam cells - con un elevata attività proinfiammatoria acuta e degradativa dell'intima, che autoalimenta l'infiammazione parietale.

 

oxLDL come molecole infiammatorie di scarto e non più funzionalmente LDL

Endocitazione patologica delle oxLDL (tipo scravenger) : essendo le oxLDL (a differenza delle moLDL) riconosciute dal recettori scravenger e TLR  dei macrofagi, e non più dai recettori endocitic LDL, non rientrano nel meccanismo di endocitosi autolimitata (tipica del metabolismo fisiologico delle LDL) ma in un meccanismo sregolato di fagocitosi costitutiva di corpi estranei che continua fintanto che ci sono detriti fuori dalle cellule, infarcendo i macrofagi in foam cells patologiche.

Attività flogistica acuta delle foam cells : le foam cells presentano una maggiore attività degradativa intra ed extracellulare, aumentando il danno endoteliale e l'ossidazione delle LDL nell'intima, ed una più elevata produzione di citochine proinfiammatorie e chemochine, aumentando l'attivazione dell'endotelio ed il reclutamento di elementi leucocitari (altri monocito/macrofagi e linfociti)

Progressione della fatty streak come rapporto di fattori pro e anti aterosclerotici : la situazione delle fatty streaks è uno stadio della malattia aterosclerotica perfettamente reversibile, a patto che cessino le stimolazioni microtraumatiche dell'endotelio, e quindi la turbolenza emodinamica;  si potrà considerare il mantenimento della patologia come un'alternanza di periodi di regressione e miglioramento - durante periodi di bassa ipertensione (es) e bassa turbolenza vascolare - e di periodi di peggioramento - durante crisi ipertensive con aumento della turbolenza vascolare; questo può avvenire per due motivi :

• Infiammazione acuta e non cronica : siccome l'infiammazione non è ancora cronica ma acuta, non si avrà nessuna tendenza alla fibrosi tissutale, con cronicizzazione della turbolenza vascolare e quindi del microtraumatismo endoteliale.
• Pompe ABC di espulsione e privazione del colesterolo intimale : le foam cells, oltre ad esprimere un fenotipo attivato ed altamente infiammatorio, esprimono per un trasportatore ABC in grado di espellere il colesterolo in eccesso dalla cellula che, in condizioni di riposo e assenza di microtraumantismo, può consentire l'accumulo extracellulare del colesterolo e la sua cessione alle HDL.

 

Imp : normalmente i fattori di rischio arteriosclerotico (stenosi, ipercolesterolemia e ipertensione) permangono nel soggetto, non permettendo una regressione della crescita delle fatty streaks, anche se fosse possibile.

FIBROFATTY ATHEROMA O PLACCA FIBROADIPOSA O FIBROATEROMA : lesione fibroadiposa conclamata dell'intima arteriosa, caratteristicamente irreversibile ma ancora non sintomatologica (non da ancora disturbi), insorgente verso i 30'anni, formata da un nucleo interno complesso di lipidi intra (foam cells) ed extracellulari, infarcito da macrofagi e linfociti cronicamente attivati da risposta Th2, ricoperta da una spessa capsula fibrosa connettivale (irreversibile) formata dallo shifting della risposta flogistica da acuta a cronica (TH2), rendendo la lesione un solido sperone perturbante più facilmente il sangue; in questa fase si ha una cronica e permanente turbolenza vascolare con autoalimentazione del processo.

• Risposta infiammatorio di tipo cronico
• Reclutamento dell'immunità specifica : il reclutamento della risposta Th1 porta ad un aumento dell'attivazione infiammatoria dei macrofagi, e quindi, ad un aumento nella deposizione di tessuto fibromuscolare; mentre,  la risposta Th2 o anticorpo mediata, sembra avere un meccanismo protettivo e regressivo nell'evoluzione della placca, promuovendo il riassorbimento del cappuccio fibroso; tuttavia, questo potrebbe portare anche all'indebolimento della placca, quindi ad un maggiore rischio.
• Switching fenotipico delle cellule muscolari vasali

 

• Switching a risposta infiammatoria di tipo cronico : la continua sollecitazione dei macrofagi e dell'endotelio (con produzione di oxLDL e citochine proinfiammatorie) porta all'insorgenza di un quadro d'infiammazione cornica, con richiamo dei linfociti Th1 e secrezione di fattori fibrotici quali FGF.

• Reclutamento e switching fenotipo secretivo delle cellule endoteliali vasali : la secrezione di FGF da parte dei macrofagi e di PDGF da parte delle piastrine attivate, porta all'iperproliferazione delle cellule muscolari vasali nella porzione endoteliale dell'intima, con cambiamento del loro fenotipo da cellule contrattili a fibroblasti secernenti collagene; si viene a creare il cappuccio fibroso della placca che la rende solida ed irreversibile (poiché duratura e autostimolante).

 

Irreversibilità della placca fibroadiposa : risiede tutta nella natura fibro-collagenica (proteica) del suo cappuccio fibroso.

• Motivo biochimico : la degradazione della placca può avvenire solo per proteolisi tramite metallo-proteasi del cappuccio fibroso della placca, processo molto difficile e molto duraturo che, molte volte, culmina nella rottura patologica della placca piuttosto che nella sua degradazione.
• Motivo fisiopatologico : la presenza di un irrigidimento fibroso della placca permette una maggiore perturbazione del flusso sanguigno arterioso, e quindi, una stimolazione del processo flogistico e microlesivo endoteliale cronico e continuo.

 

PLACCA COMPLICATA : lesione terminale, irreversibile, del processo aterosclerotico, sotto forma di una placca fibroadiposa molto voluminosa ed estremamente instabile, caratterizzata da un nucleo estremamente disordinato e disomogeneo, con aree calcificate (più dure), aree ad elevata cellularità ed attività infiammatoria o litica, aree necrotico colliquate e piccole emorragie con infarcimenti sanguigni, possibilmente progredente nella rottura di placca, nell'occlusione parziale del vaso o nella rottura aneurismatica del vaso, ossia nel problema acutamente identificabile.

Parallelismo tra placca e ascesso : come nell'ascesso, dove i polimorfonucleati sono sopraffatti dall'evento settico e non possono che causare danno tissutale nell'impossibilità di eliminare il patogeno, nella placca aterosclerotico complicata, i macrofagi non sono più in grado di fagocitare i lipidi e di mantenere la risposta riparativa : essi esplodono in modo litico causando danno da focus necrotico su tutta la placca (anche per la liberazione di enzimi lisosomiali che ne indebolisce la struttura, aumentando la probabilità di rottura di placca)

• Focus necrotico da morte del macrofago : il macrofago, in un contesto di super lavoro e di superstimolazione infiammatoria va incontro ad una morte per necrosi, esplodendo all'interno della capsula fibrosa, liberando DAMPs ed enzimi degradativi che complicano la placca aterosclerotica rendendola più grossa e più fragile.

 

Liberazione di DAMPs : stimolano una maggiore risposta infiammatoria con richiamo delle cellule linfocitarie e maggiore attivazione dei macrofagi in loco; tutto questo avvia una risposta rigenerativa in grado di degradare la capsula fibrosa, e quindi di destabilizzare la placca, o di calcificare o rendere ipercellularizzata la capsula adiposa, aumentandole la disomogeneità e quindi il rischio di rottura.

Liberazione di enzimi degradativi : alla pari di un ascesso gli enzimi degradativi (lisosomiali prevalentemente) causano un'elevatissima degradazione interna della capsula adiposa, con ampie zone colliquate, e della capsula fibrosa con elevato rischio di esplosione alla minima turbolenza.