Degenerazione elettrica del cuore

TESSUTO DI CONDUZIONE DEL CUORE : struttura composta da un tessuto miocardico specializzato, filogeneticamente dipendente dalle creste neurali (e non dal mesoderma come il miocardio di lavoro), composto da cellule di differente dimensione e poco contrattili, ma in grado sia di generare un ritmo di depolarizzazioni costante, autonomo e regolabile (tramite meccanismi intrinseci o neuroendocrini), sia di condurre tale ritmo attraverso i tessuti miocardici e fibrosi del cuore, assicurando la corretta temporizzazione e geometria della contrazione cardiaca.

• Il NSA autogenera una frequenza di 50 - 80 PDA al minuto - onda P dell'elettrocardiogramma
• I fascicoli atriali la conducono al NAV con un ritardo di 30ms
• Il NAV ed il Fascio di Hiss conducono con un ritardo di 120ms sino alla rete di Purkinje - gli atrii si contraggono e onda Q
• La rete di Purkinje conduce l'impulso a tutto il miocardio ventricolare (dall'apice verso la base) - i ventricoli si contraggono e onda RS
• Il sistema di conduzione è in diastole (refrattario) - i ventricoli si ripolarizzano dall'epicardio all'endocardio e onda T

 

Generazione dell'impulso di depolarizzazione nodale : la ritmicità autonoma dei PDA nei nodi del tessuto di conduzione è data dalla presenza di una  corrente continua depolarizzante diastolica nella membrana cardiomiocitaria, regolabile in modo intrinseco o neuroendocrino, che superando la soglia di treshold dei canali T sarcolemmali determina l'insorgenza del PDA nodale; tale corrente è data da una coordinazione di due flussi ionici positivi in ingresso :

• Corrente di pace maker o corrente funny : lenta corrente depolarizzante determinata dalla collaborazione tra ingresso di calcio mediato da canali tetramerizzati cAMP dipendenti, e pompaggio elettrogenico-depolarizzante dello stesso al di fuori del sarcolemma tramite scambiatori Na/Ca; questa collaborazione, a seconda del livello di cAMP intracellulare, può accelerare o decelerare la depolarizzazione sarcolemmale, e quindi, la frequenza di PDA nel tessuto di conduzione.
• Corrente Ca T e L : lenta corrente di cationi calcio in ingresso, dal reticolo tramite canali L e dal sarcolemma tramite canali T, determinata dalla lieve apertura dei normali canali T ed L per l'elevato potenziale sarcolemmale di riposo del cardiomiocita nodale - -50/60 mV - e partecipante alla depolarizzazione cadenzata della cellula nodale.

 

Imp : le cellule nodali non possiedono la corrente rettificante continua di cationi K in ingresso sarcolemmale, tipica dei cardiomiociti di lavoro, quindi possiedono un potenziale di membrana molto più elevato di quello delle cellule di lavoro.

Forma dell'impulso delle cellule nodali : siccome le cellule nodali non possiedono canali del sodio voltaggiodipendenti (come i miocardiociti di lavoro) la fase di depolarizzazione rapida 0 (spike) è piuttosto rallentata, poiché effettivamente basata sulla sola apertura voltaggiodipendente dei canali DHPR; mentre, parallelamente, la loro quasi totale assenza di corrente K1 di rettificazione determina  una lenta ripolarizzazione - fase 3 o ripolarizzazione - dipendente solamente dalla corrente K voltaggio ed acetilcolina (vago) dipendente.

Conduzione dell'impulso del tessuto di conduzione : le cellule del tessuto di conduzione, in particolare quelle nodali, possiedono una concentrazione minore di gap junction (connessina 40) nei loro dischi intercalari, così da poter permettere una minore velocità di conduzione dell'impulso di depolarizzazione consentendo una posticipazione funzionale della contrazione ventricolare rispetto alla sistole atriale; tuttavia, l'effettiva fuga del PDA dal tessuto di conduzione al miocardio di lavoro avviene tramite cellule dal fenotipo intermedio tra miocardiociti contrattili e cellule nodali (simili alle cellule del Purkinje) - cellule di transizione - che fungono da mediatori possedendo una più alta concentrazione di gap junction nei dischi intercalari.

Principio di dominanza della frequenza maggiore e silenziamento dell'autodepolarizzazione : quando una cellula nodale è soggetta ad una depolarizzazione esterna, di un ritmo (quindi) molto appena superiore al suo, questa diventa oggetto di un grosso flusso di sodio in ingresso nel citoplasma, determinante una maggiore attività della pompa Na/K ATPasi; questa pompa, essendo fortemente elettrogenica (fa uscire 2 Na rispetto a 3K in ingresso) determina una sostanziale ripolarizzazione della cellula con un rallentamento della fase di depolarizzazione in fase 4, e quindi del ritmo cardiaco.

Dominanza dell'NSA come pacemaker del cuore : il nodo senoatriale ha la caratteristica di possedere una frequenza di depolarizzazione maggiore di quella di tutto il sistema di conduzione del cuore; per il principio della dominanza della maggiore frequenza, il nodo senoatriale impone il proprio ritmo maggiorato a tutto il tessuto di conduzione.

Rilascio quantizzato del calcio all'interno dei cardiomiociti - nodali o da lavoro : tutti i cardiomiociti possiedono canali DHPD e canali RYR2 raggruppati in molti piccoli ammassi, di 50-150 canali, strettamente adesi gli uni a gli altri - clusters di rilascio del calcio - che si aprono in modo unitario una volta stimolati, rappresentando di fatto la più piccola unità funzionale di rilascio del calcio possibile.

• Cellula in diastole : situazione della cellula a riposo nella quale la probabilità stocastico-cinetica di apertura dei clusters del calcio determina tanti, piccoli (1-2 um di diametro) e brevi (di circa 20ms) rilasci di calcio dall'ER nel citoplasma - calcium sparks - (visibili nel microscopio a fluorescenza di calcio) in un sistema brulicante ma inetto nel determinare la contrazione ordinata dei sarcomeri; questo per la veloce ricaptazione della SERCA dei bassi livelli di calcio rilasciati nel sarcoplasma.
• Cellule in sistole : quando la membrana plasmatica riceve una stimolazione depolarizzante sufficientemente intensa si ha la simultanea apertura della maggior parte dei clusters di calcio presenti transmembrana, determinando un elevato aumento complessivo del calcio intracellulare e quindi la contrazione dei cardiomiociti.

 

Regolazione continua inotropa e cronotropa : l'elevato numero di clusters transmembrana consentono alla regolazione neuroumorale (catecolaminergica o colinergica) di attivare un maggiore o minore numero di unità di rilascio del calcio, in modo da aumentare la concentrazione massima di calcio intracellulare o la velocità con la quale tale concentrazione aumenta lungo una scala continua di valori differenti.

Regolazione catecolaminergica inotropa e cronotropa : la stimolazione catecolaminergica è responsabile, essenzialmente, dell'aumento della concentrazione massima del calcio intracellulare e della velocità di variazione della sua concentrazione, aumentando il numero di coppie di actomiosina reclutate, diminuendo il tempo di sistole ed il tempo di rilasciamento diastolico; questo viene attuato andando a fosforilare i recettori DHPD, aumentando l'ingresso di calcio extracellulare di trigger, fosforilare la calstabina 2 dei recettori RYR2, aumentando l'ingresso del calcio dal reticolo sarcoplasmatico, fosforilare il fosfolambano della SERCA, aumentando la ricaptazione del calcio nell'ER ed il periodo di rilasciamento, fosforilare la troponina I, aumentando il suo rilascio del calcio e l'inibizione della contrazione e aumentare il cAMP intracitoplasmatico, aumentando la frequenza di eventi nel Nodo Seno Atriale.

Piccolo fattore di rischio legato alla risposta flight-or-fight : la risposta catecolaminergica di aumento delle capacità contrattili del cuore, e quindi di irrorazione sanguigna, determina un più alto livello cronico di calcio intracellulare, e quindi un più alto rischio di aritmogenesi e tachiaritmogenesi, mediata sia da postdepolarizzazioni precoci o tardive, sia da automatismi aumentati AV o sinusoidali; questo piccolo rischio, tuttavia, viene perfettamente rimediato dal vantaggio evolutivo della risposta flight-of-fight, che ne ha consentito una maggiore evoluzione ed affinamento.

ARITMIE : qualsiasi alterazione delle sede di origine o del ritmo di trasmissione di un impulso PDA cardiaco dal miocardio di conduzione (o di lavoro) al miocardio di lavoro, per cause di tipo fisiologico o patologico, che mi fanno variare la frequenza di contrazione del cuore nel tempo.

Gravità di una aritmia : come intuitivamente si può prevedere, la gravità di un'aritmia dipende da quanto si allontana il ritmo del cuore dal suo ritmo normale e dall'irregolarità della stessa (potendo preludere a fenomeni di fibrillazione/flutter atriale o ventricolare); questo per la dipendenza della gittata del cuore sia dal riempimento diastolico, e della conseguente frazione di eiezione singola, sia dalla frequenza del cuore.

Bradiaritmie : sono delle disfunzioni transitorie o permanenti caratterizzate dalla diminuzione della frequenza di contrazione del muscolo cardiaco (a riposo) al di sotto del valore di 50-80 battiti/minuto,

Pericolosità associata alle bradiaritmie : come intuitivamente si può prevedere, l'unico rischio associato alle bradiaritmie è una ridotta pressione arteriosa e quindi perfusione capillare, con una conseguente maggiore ipossia tissutale periferica (principalmente) e sintomatologie ischemiche multiorgano (ES: con una deiezione cardiaca ridotta di circa 1/3 si può avere un calo perfusionale in quasi tutti i tessuti)

Eziologia delle bradiaritmie : le bradiaritmie possono essere originare o per problema di genesi del potenziale nodale, o per problemi di conduzione di tale potenziale al miocardio; con una origine sia acquisita che connatale.

Problema di genesi del potenziale nodale nel NSA : mancanza della genesi del potenziale d'azione nodale, principalmente per mancanza della corrente di depolarizzazione diastolica o per innalzamento della soglia di treshold dei canali Ca tipo T transmembrana,  determinata da problematiche intrinseche al NSA oppure estrinseche acquisite da fattori esterni.

• Disfunzione intrinseca del nodo SA : è una degenerazione fibrosa del nodo senoatriale in grado di sostituire con fibroblasti le sue cellule depolarizzanti oppure le sue connessioni tra cellule nodali e miocardio di lavoro.

 

Processi infiammatori del miocardio o del pericardio : pericarditi, miocarditi, cardiopatie reumatiche, LES, artrite reumatoide, malattie miste del tessuto connettivo
Forme ereditarie di disfunzione del nodo senoatriale : Sindrome del Seno Malato, sindrome di Kearns-Sayre, distrofia miotonica

• Disfunzione estrinseca del nodo SA : è una inattivazione reversibile dell'attività di depolarizzazione automatica delle cellule nodali, tramite farmaci, ormoni, tossine o ipossia.

 

Neuroumorale : iperstimolazione vagale e riflesso di Cushing da ipertensione endocranica.
Farmaci
Ipotiroidismo
Sindrome delle apnee notturne e ipossie
Ipotermia

Problemi di conduzione del potenziale nodale tramite tessuto di conduzione : mancanza della conduzione del potenziale d'azione dipartente dal nodo senoatriale sino al miocardio di lavoro del cuore, per problematiche funzionali o problematiche strutturali.

• Disfunzione funzionale del tessuto di conduzione AV : interruzione transitoria della funzionalità del fascio atrioventricolare.

 

Processi ischemici o di ipossia
Processi di stimolazione neuroumorale
Ipotermia

• Disfunzione strutturale del tessuto di conduzione AV : generazione della capacitò di conduzione del fascio atrioventricolare prevalentemente per fenomeni fibrotici o per mutazioni genetiche.

 

Processi infiammatori del miocardio : malattie con coinvolgimento del miocardio, come miocarditi o pericarditi
Malattie neuromuscolari ereditarie : malattie che determinano una riduzione della quantità di gap junctions nei dischi intercalari o di canali voltaggiodipendenti per la depolarizzazione delle cellule e la conduzione del PDA.
Processi chirurgici : in interventi di rimodellamento delle valvole (aortiche e mitrali) vi è un rischio di sezionamento del fascio atrioventricolare con insorgenza del disturbo.
Sindrome della sclerosi dello scheletro cardiaco : sindrome che colpisce l'anziano, caratterizzata dalla degenerazione dello scheletro fibroso del cuore con conseguente riduzione del diametro e della funzionalità del fascio AV.
Infarti miocardici acuti : possono determinarmi la perdita di miocardio ed una disfunzione dovuta.

Tachiaritmie : sono delle disfunzioni transitorie o permanenti caratterizzate da un aumento della frequenza di depolarizzazione e di contrazione delle camere cardiache, a riposo, al di sopra del valore di 50-80 battiti/minuto; associate, nella maggior parte delle volte, ad asincronie del ritmo cardiaco fisiologico.

Pericolosità associata alle tachiaritmie : le tachiaritmie possiedono due processi di evoluzione patogenetica sintomatica del tutto differenti; esse riducono il volume di riempimento telediastoilco e la frazione di eiezione, quindi riducono la gittata cardiaca causando ipoperfusione, e sono a rischio di sviluppare fibrillazioni atriali (meno gravi) o ventricolari (più gravi poiché determinanti arresto cardiocircolatorio)

• Long QT sindrome : qualsiasi fattore che mi allunghi il periodo di ripolarizzazione del miocardio, specialmente ventricolare (fattori che mi agiscono sul canale K hERG) mi determinano una maggiore probabilità d'inserimento di una depolarizzazione sovrannumeraria in un miocardio non totalmente ripolarizzato, con formazione di fibrillazione/flutter atriale o fibrillazione ventricolare (mortale)

 

Riduzione del volume di riempimento telediastolico : come per le bradiaritmie, soprattutto per le tachiaritmie estremamente veloci, si ha una diminuzione della gittata di eiezione cardiaca con conseguente sviluppo di fenomeni ipotensivi e di collassi.

• Riduzione del periodo utile al riempimento diastolico : siccome l'aumento della frequenza cardiaca avviene principalmente tramite un meccanismo di aumento lusitropo positivo, ovvero una diminuzione della durata della diastole e del riempimento diastolico, se l'aumento della frequenza è patologico (ovvero non dovuto a fenomeni neuroumorali che aumentino anche il precarico) il riempimento è insufficiente ed il ventricolo ha un volume di eiezione basso.

 

• Riduzione della contrattilità del miocardio : siccome il periodo della diastole è l'unico durante il quale, date le basse pressioni ventricolari, è possibile l'afflusso nutritivo di sangue al miocardio subendocardico, allora si avrà un'ischemia relativamente intensa, con perdita dell'efficienza di contrazione di parte dei miocardiociti del cuore.

Aumento della probabilità di fibrillazioni/flutter atriali o fibrillazioni ventricolari : questo rischio delle tachiaritmie è abbastanza pressante, soprattutto per quanto riguarda le fibrillazioni ventricolari; una tachiaritmia, soprattutto se mantenuta da meccanismi di rientro in presenza di patologie di allungamento del periodo di ripolarizzazione del miocardio (ovvero quando il miocardio è vulnerabile) - sindromi da long QT periodo -  può determinarmi la depolarizzazione di un miocardio non del tutto ripolarizzato e parzialmente refrattario, con sviluppo di un segnale impazzito fibrillatorio.

Tachicardie elettricamente stabili : sono delle tachicardie generate, frequentemente, da meccanismi di rientro o da iperstimolazioni o override del meccanismo sinusale (aumentata automaticità), caratterizzate da un ritmo regolarmente cadenzato e senza variazioni protettivo per la stimolazione del miocardio nel suo periodo di ripolarizzazione (periodo ST)

Tachicardie elettricamente instabili : sono delle tachicardie generate, frequentemente, da meccanismi di automatismo triggered (tramite postdepolarizzazioni precoci o tardive) nel miocardio ventricolare o atriale, caratterizzate dall'assenza di un vero meccanismo depolarizzante segna-passi, ma da un ritmo estremamente variabile ed oscillante; questi ritmi hanno un'aumentata probabilità di depolarizzare un miocardio parzialmente refrattario, causando fibrillazione.

Meccanismo di formazione delle tachiaritmie : mentre le bradiaritmie sono determinate dalla scomparsa di un ritmo precedente, tutte le tachiaritmie sono dovute alla comparsa di un nuovo ritmo di depolarizzazione (più o meno regolare) superfluo; la generazione di tale ritmo segue 3 meccanismi differenti l'uno dall'altro:

• Meccanismo dell'aumentata automaticità : sono tachicardie di tipo stabile e benigno, ovvero con un ritmo di tipo regolare e cadenzato, nelle quali l'aumentata frequenza di depolarizzazione del miocardio viene creata dallo stesso tessuto di conduzione, quindi nel luogo giusto con la conduzione giusta al miocardio da lavoro, grazie ad una overstimolazione diretta o chimico/ormonale del nodo senoatriale o atrioventricolare.

 

Stimolazione neuroumorale (catecolaminergica) : stimolazione facente parte della risposta catecolaminergica flight or fight, nella quale, grazie alla stimolazione dei recettori alfa e beta adrenergici delle cellule nodali (ed in generale di tutto il tessuto di conduzione)  si possono ottenere aumenti cronotropi sino ad oltre 200 battiti/minuto.

Ipokalkemia ed ischemia : sono dei fattori che possono ridurre l'attività della pompa ripolarizzante Na/K, ossia l'unico flusso in ingresso di K in grado di rallentare la depolarizzazione autonoma delle cellule nodali, determinando un innalzamento dell'effetto della corrente di pacemaker, ovvero una più veloce depolarizzazione della membrana sarcolemmale ed un più veloce ritmo di contrazione cardiaca.

Override del meccanismo sinusale per ritmi automatici maggiorati : eventuali porzioni del miocardio ventricolare o atriale, situati attorno ai nodi del sistema di conduzione, dotati di un'aumentata automaticità (rispetto a quella dei nodi stessi) o sottoposti a fenomeni di costante depolarizzazione per reazione ad eventuali ischemie, possono stimolare l'ingresso di ioni sodio e calcio all'interno delle cellule nodali, con una conseguente accelerazione del ritmo di depolarizzazione o semplice sostituzione del ritmo con un altro più veloce (silenziando quello precedente).

• Automatismo triggered da postdepolarizzazioni : sono tachiaritmie di tipo estremamente instabile e pericoloso, causate dalla stimolazione del miocardio con un onda di depolarizzazione nata da pochi miocardiociti da lavoro - focus aritmico - per fenomeni di aumento del carico reticolare o sarcoplasmatico di calcio, causando la contrazione del miocardio o in fase diastolica (periodo 3) - PDP - o immediatamente dopo (periodo 4) - PDT

 

PDP o postdepolarizzazione precoce : depolarizzazione di alcune cellule del miocardio, insorta durante la ripolarizzazione o periodo 3 del PDA, causata sia dall'allungamento patologico del periodo di depolarizzazione QRS, determinante un aumento della concentrazione di calcio intracellulare e un'apertura fuori-tempo dei canali RYR2 (formando un picco di depolarizzazione sovra-numerario), sia dall'aumento del periodo di ripolarizzazione, determinante la possibile risensibilizzazione dei canali del sodio durante il periodo di ripolarizzazione; tale situazione è molto più intensa in presenza di basse frequenze cardiache ed è determinata da tutte le sindromi da QT lungo :

Fattori che mi rallentano il flusso del canale K hERG : sono tutti quei fattori che mi rallentano la ripolarizzazione del miocardio per un diminuito flusso in ingresso di cationi potassio.

Ipocalchemia, ipomagnesiemia, e farmaci non antiaritmici (eritromicina, prefenedrina, chetoconazolo)
Mutazione del canale K hERG (sindrome da QT lungo congenita)
Farmaci antiaritmici

Fattori che mi diminuiscono il periodo refrattario dei canali sodio : sono genericamente mutazioni ereditarie che, accorciandomi il tempo di risensibilizzazione, rendono più probabile che la depolarizzazione avvenga durante la ripolarizzazione.

Fattori che mi aumentano il periodo di apertura dei canali sodio : sono mutazioni ereditarie che mi permettono di determinare un allungamento del periodo QRS, facilitando la formazione di PDP.

PDT o postdepolarizzazione tardiva : depolarizzazione di alcune cellule del miocardio, insorta durante il periodo refrattario dello stesso miocardio o periodo 4, da un sovraccarico di calcio durante il periodo QRST, in grado di aumentare statisticamente l'apertura dei canali L del cardiomiocita, con conseguente depolarizzazione e creazione di un nuovo PDA prima che il cuore abbia completato in toto la fase 4; viene causata da tutti i fattori che mi aumentano il calcio intracitosolico.

Gangliosidi cardiaci e accumulo di fosfolipidi durante l'ischemia : miocardiociti in zone ischemiche possono percepire un aumento ambientale dei fosfolipidi, determinando possibile apertura dei canali preposti all'ingresso di Na e Ca, determinando PDT.

Aumento della stimolazione catecolaminergica : siccome agisce aumentando di molto il calcio all'interno delle cellule di tutto il miocardio, può causarmi formazione di PDT.

Sindrome della tachicardia polimorfica catecolaminergica : sindrome causata dalla sostituzione autosomica puntiforme nel gene della RYR2 della arginina in posizione 2474 con una serina, determinante una bassa affinità del recettore con il proprio inibitore - calstabina 2 - permettendo, nel caso di stimolazione catecolaminergica associata ad emozione, stress o esercizio fisico, la disinibizione (per la fosforilazione della calstabina 2) di tutti i canali RYR2 dei cardiomiociti, con aumento della probabilità di formazione di calcium sparks e quindi formazione di PDA fuori luogo e fuori tempo nel miocardio, con inizio di una fibrillazione ventricolare potenzialmente letale.

• Meccanismo di rientro : sono tachiaritmie di tipo stabile e instabile, quindi di varia pericolosità, determinate dalla formazione di un tessuto autoeccitante cadenzato, composto da un'area ineccitabile centrale circondata da un canale di miocardio depolarizzabile anulare, all'interno del quale scorre continuamento un PDA inviando a raggiera, da tale area, impulsi in grado di depolarizzare il miocardio circostante questo nuovo pace maker; questi tipi di meccanismi sono possibili solo se il percorso dell'onda di depolarizzazione impiega sufficientemente tempo da trovare il miocardio iniziale già ripolarizzato, ovvero, se esiste un intervallo spaziale minimo - gap eccitabile - di tessuto non refrattario tra il fronte di depolarizzazione e la coda di ripolarizzazione; questo fenomeno è causato da :

 

Aumento della conduzione del potenziale nel miocardio : con l'ingresso di un segnale di depolarizzazione all'interno di questo anello, aumenta la probabilità che tale fronte d'onda incontri un gap eccitabile al suo ritorno.

Processo d'invecchiamento : riduce la conduttanza
Ischemia del miocardio e rimodellamento elettrico : downregola le connessine 43, permettendo un maggiore tempo di conduzione.

Formazione dell'anello di eccitazione : con un'eventuale ischemia al miocardio si possono formare aree anulari per il rientro circolare del segnale.