Fisiopatologia e patologie apparato respiratorio

FISIOPATOLOGIA RESPIRATORIA : non è il vero e proprio studio clinico delle sintomatologie e delle loro cause, è più che altro l'analisi dei fattori che mi portano alla variazione dei parametri di base nei test funzionali dell'apparato respiratorio.

PARAMETRI UTILIZZATI NELLE INDAGINI CLINICHE : vengono tutti misurati attraverso tecniche spirometriche.

Misura dei volumi statici polmonari : serie di parametri misurati e calcolati dalle misurazioni alla fine dell'atto respiratorio, ovvero a polmone fermo.

• Volume corrente : variazione di volume compresa tra la minima inspirazione e la minima espirazione in condizioni normali, misura circa 0,5 litri.
• Volume di riserva inspiratoria : variazione di volume tra la minima inspirazione, in condizioni normali e la massima inspirazione effettuabile.
• Volume di riserva espiratoria :variazione di volume tra la minima espirazione e la massima espirazione, in condizioni normali.
• Capacità vitale : variazione del volume massima effettuabile dal polmone di una persona, tra la massima inspirazione possibile e la massima espirazione possibile.
• Volume residuo del polmone : volume non espirabile da parte del soggetto, ovvero, minimo volume che permane all'interno del sistema respiratorio .

 

Misura dei volumi dinamici del polmone : serie di parametri misurabili durante il movimento di inspirazione e di espirazione del polmone.

• FEV-1 : volume polmonare espulso dalla espirazione forzata della capacità vitale dopo in secondo di misurazione, dovrebbe normalmente ammontare all'80% del volume del polmone.
• FEF 25-75% : flusso di espirazione medio misurato tra il 75 ed il 25% della capacità polmonare  del soggetto.

 

PARAMETRI FREQUENTEMENTE VARIATI NELLA PATOLOGIA RESPIRATORIA :

ALTERAZIONI DEL MATCH VENTILAZIONE E PERFUSIONE : per svolgere bene la propria operazione di scambiatore gassoso l'alveolo polmonare necessita di una ventilazione in grado di fornire tanto ossigeno quanta è capacità del contenimento sanguigno, e viceversa, un apporto sanguigno in grado di cedere tanta CO2 quanta ne può contenere l'aria alveolare (e viceversa), ovvero, per evitare inutile lavoro polmonare e cardiaco la ventilazione deve essere perfettamente tarata sull'irrorazione sanguigna alveolare; qualsiasi alterazione di tale equilibrio mi porta ad insufficiente ossigenazione del sangue, con conseguente insufficienza respiratoria.

Normale variazione del quoziente respiratorio nel polmone : siccome il polmone è un organo semirigido-semifluido, e possiede una certa altezza in ortostatismo, i suoi componenti interni sono soggetti alla forza idrostatica della struttura stessa del polmone contro la gravità terrestre; si avrà, quindi, una ventilazione che aumenterà scendendo nel polmone, molto più lentamente, tuttavia, del contemporaneo aumento dell'irrorazione sanguigna alveolare; si creeranno, quindi, al variare dell'altezza nel polmone, aree a differente quoziente respiratorio e scambio di gas alveolo-capillare :

Variazione fisiologica e fisiopatologica del quoziente respiratorio :

• Condizione di spazio morto alveolare (all'apice del polmone in genere) : è presente un quoziente respiratorio pari a circa 20, tuttavia accompagnato ad un flusso sanguigno di 0,05 L/min; il sangue sarà molto ossigenato e poco capnico, tuttavia, siccome il flusso è molto basso, la sua partecipazione alla composizione dell'emoGas nelle vene polmonari è molto bassa (quasi irrisoria); si ha quindi uno spreco di ventilazione polmonare che non viene utilizzata.

 

PO2 = 144 su 150 mmHg atmosferici e 37,8 venosi
PCO2 = 10,7 su 47,9 mmHg venosi
Saturazione Hb = 99,4% su 66% venosi

• Condizione fisiologica dell'alveolo in salute : è presente un quoziente respiratorio pari a 1, accompagnato da un flusso sanguigno di 3,95 L/min; il sangue risulterà normalmente ossigenato, con una capnia fisiologica,  ed il suo flusso comporrà la maggior parte del sangue che esce dal polmone (area 3 di West); in questa ventilazione si ha la massima saturazione di CO2 nell'aria alveolare con la massima saturazione di O2 dell'emoglobina sanguigna, in questo modo non si ha spreco ne di ventilazione, ne di perfusione.

 

PO2 = 101 su 150 mmHg atmosferici e 37,8 venosi
PCO2 = 40,6 su 47,9 mmHg venosi
Saturazione Hb = 97% su 66% venosi

• Condizione di shunt polmonare (generalmente alla base del polmone) : è presente un quoziente respiratorio pari a 0,05, tuttavia accompagnato da un flusso sanguigno di 1L/min; il sangue sarà poco ossigenato ed ipercapnico, ma il suo flusso comporrà la minoranza del sangue che esce dal polmone; in questa ventilazione si ha un'eccessiva perfusione a fronte di un'irrisoria ventilazione, quindi si avrà del sangue che non si arterializzerà, e quindi uno spreco di perfusione sanguigna o shunt artero-venoso polmonare.

 

Imp : normalmente i capillari polmonari tendono a vasodilatarsi quando la ventilazione alveolare aumenta e a vasocostringersi quando la ventilazione alveolare diminuisce, in questo modo il polmone riesce ad effettuare l'arterializzazione del maggior volume di sangue possibile con il minor sforzo cardiaco e dei muscoli respiratori.

PO2 = 40,2 su 150 mmHg atmosferici e 37,8 venosi
PCO2 = 47,7 su 47,9 mmHg venosi
Saturazione Hb = 70% su 66% venosi

Ventilazione alveolare : quantità di aria che, effettivamente, entra ed esce dagli alveoli ad ogni ciclo respiratorio; è direttamente dipendente :

• Integrità della gabbia toracica : l'integrità strutturale del mantice toracico è necessaria poiché esso funzioni, ovvero, serve ad indurre le pressioni negative all'interno della cavità pleurica utili ampliare i polmoni; se sono presenti lesioni doppie costali si ha una contrazione dei muscoli respiratori non accompagnata dalla variazione pressoria pleurica.
• Pervietà delle vie aeree : condizione che determinerebbe la riduzione del FEF25-75% rendendo molto più lenta e difficoltosa la ventilazione alveolare, che avverrà parzialmente (come nella broncocostrizione), in caso di broncospasmo o ostruzione bronchiale.
• Funzionalità dei muscoli respiratori : vi può essere una debolezza complessiva dei muscoli respiratori, da miopatie o paralisi, in grado di rendere più difficoltosa la compliance alveolare.
• Presenza di sufficienti stimoli nervosi : per numerose cause neurotossiche o neoplastiche vi può essere la parziale o totale disattivazione dei centri respiratori del tronco encefalico, con paralisi respiratoria o ipoventilazione.
• Percentuale di ossigeno dell'aria inspirata : la ventilazione rimane costante, tuttavia il contenuto di ossigeno nell'aria alveolare inspiratorio diminuisce e, quindi, a parità di frequenza respiratoria l'attività è meno efficace ad ossigenare il sangue.

 

Variazione della ventilazione alveolare nel polmone : il polmone è un organo con una certa altezza strutturale - 30cm - la quale assicura alla sua base una certa pressione idrostatica in grado di comprimere gli alveoli basali maggiormente degli alveoli apicali; questa maggiore compressione, e quindi riduzione di volume, consente agli alveoli della base di variare il proprio volume in modo più ampio, riempendosi di più con nuova aria; questo consente una maggiore ventilazione ed una maggiore ossigenazione del sangue.

Patologia associata - ipoventilazione : riduzione della ventilazione alveolare con riduzione degli scambi gassosi complessivi al livello del sangue alveolare.

Perfusione alveolare : quantità di sangue che, effettivamente, scorre ogni minuto all'interno degli alveoli polmonari; è direttamente dipendente :

• Vasocostrizione capillare : fenomeno causato, nel polmone, da una diminuzione della concentrazione di ossigeno all'interno dell'aria alveolare (mal di montagna)
• Embolia polmonare : ostruzione acuta delle arterie o dei capillari polmonari con conseguente caduta a zero dell'irrorazione sanguigna in determinate aree alveolare, con parallelo aumento all'infinito del quoziente respiratorio.
• Insufficienza cardiaca : riduce la ventilazione (soprattutto quella sistolica) di quasi tutto il polmone, con conseguente aumento del quoziente respiratorio ma riduzione della quantità di sangue ossigenato totale in tutti gli alveoli polmonari.

 

Patologia associata - ipoperfusione polmonare : riduzione della irrorazione capillare alveolare con riduzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue totale dell'organismo.

ALTERAZIONE DELL'EFFICIENZA PROPRIA DEL POLMONE :

Fattore di sicurezza del polmone : normalmente il setto alveolare consente un'arterializzazione del sangue completa  in circa 250 m/s (ovvero una saturazione Hb del 98%) sui 750 m/s medi di permanenza del sangue nei capillari alveolari; si ha quindi un risparmio - riserva funzionale polmonare - di 500 m/s di permanenza del sangue nel capillare, ovvero circa 2/3 della lunghezza della membrana alveolo capillare, da utilizzare in caso l'arterializzazione si faccia più lenta o in caso la membrana alveolo-capillare perda superficie libera; è quindi molto difficile che un polmone presenti insufficienza (persone senza un polmone possono correre senza problemi una maratona).

• Insufficienza polmonare conclamata : si ha quando la riserva funzionale del polmone è talmente ridotta che normalmente, il soggetto a riposo, utilizza il 100% della capacità polmonare, causando, in caso di aumentato sforzo fisico (anche lieve) una carente ossigenazione sanguigna con un forte rischio per l'individuo.

 

Scambio gassoso alveolo-capillare : velocità diffusione dei gas attraverso la membrana alveolo-capillare, dall'aria alveolare ricca di ossigeno ai gasi dei capillari alveolari ricchi di anidride carbonica, che può variare al variare dei parametri nella legge di Fick.

• Superficie di scambio della membrana alveolo-capillare : è una riduzione della quantità di area tra il sangue capillare e l'aria alveolare lungo la quale può avvenire uno scambio gassoso di ossigeno o CO2.

 

Rimozione di un polmone
Neoplasia polmonari : si sostituiscono o comprimono delle aree alveolari
Infarti polmonari : situazione molto rara dove manca sia l'irrorazione delle arterie polmonari, sia quella delle arterie bronchiali, causando la morte per necrosi di importanti aree alveolari.
Penumotorace : qualsiasi ingresso di gas a pressione atmosferica all'interno dello spazio pleurico annulla, di fatto, la funzionalità del mantice toracico, andando a perdere zone funzionali di espansione alveolare.

• Spessore della membrana alveolocapillare : qualsiasi aumento dello spessore della membrana alveolo capillare determina un rallentamento dello scambio gassoso alveolo-sanguigno, che può divenire talmente lento da non riuscirsi a completare prima della fine del capillare, determinando shunt artero-venoso.

 

Infiammazione acuta : fenomeno di riversamento edematoso di essudato nell'interstizio polmonare, in particolare nella polmonite interstiziale atipica, con conseguente inspessimento del setto alveolare e rallentamento degli scambi gassosi alveolo-capillari.
Infiammazione cronica : condizione guidata, spesse volte, da effetti tossici prolungati (come la silicosi) e da malattie autoimmunitarie, caratterizzata dalla sclerosi dell'interstizio nel setto alveolare, con il suo inspessimento ed il rallentamento degli scambi gassosi.
Edema polmonare : situazione determinata da numerose eziologie differenti (fattori tossici, insufficienza cardiaca, stenosi venosa ecc…) ma responsabile di un acuto riversamento di trasudato edematoso dal plasma all'interstizio del setto alveolare, con il suo inspessimento e rallentamento degli scambi gassosi.

Patologia associata - insufficienza polmonare : riduzione dell'efficienza di ossigenazione del sangue a parità della ventilazione alveolare.

Efficienza nel trasporto sanguigno di O2 : quantità massima di ossigeno immagazzinabile nel flusso capillare alveolare, ossia, quantità massima di emoglobina normalmente saturabile del sangue.

• Deficit anemici di emoglobina normalmente saturabile : come nel caso delle talassemie o delle emoglobinopatie
• Eritropenia da diminuita emopoiesi ed aumentata emocateresi : come nel caso di leucemie, radiazioni, malattie infettive emolinfopoietiche (parvivirus b19), sferocitosi ed ellissocitosi, anemie emolitiche esogene ed endogene.

 

CLASSIFICAZIONE DEI DISTURBI RESPIRATORI SECONDO LA FISIOPATOLOGA CLASSICA CLINICA : classificazione delle sindromi respiratorie in base ai meccanismi eziologici che mi portano ad una combinazione di differenti disfunzioni fisiopatologiche del polmone.

• Sindromi ostruttive : sindromi esclusivamente delle vie aeree, superiori o inferiori, caratterizzate dall'aumento della resistenza al flusso respiratorio.

Asma (broncospasmo attivo)
Broncopneumopatie croniche ostruttive - bronchite cronica, enfisema
Bronchiectasia
Fibrosi cistica
Bronchiolite

• Sindromi costrittive : sono tutte sindromi che riducono la compliance polmonare o della gabbia toracica, con un aumento dello sforzo dei muscoli respiratori per la medesima ventilazione alveolare; si suddividono in parenchimatose o extraparenchimatose.

 

Parenchimali - Malattie interstiziali polmonari :
Malattia interstiziale polmonare indotta da farmaci o radiazioni,
Fibrosi polmonare idiopatica o infettiva
Sarcoidosi
Pneumoconiosi

Extraparenchimali :
Ridotta compliance della cassa toracica :
Cifoscoliosi
Obesità
Spondilite anchilosante
Neuromuscolare :
Debolezza o paralisi del diaframma
Miastenia gravis
Sindromi di Guillain-Barrè
Distrofie muscolari
Paralisi dal lesione del midollo cervicale

MALATTIE POLMONARI OSTRUTTIVE:

     Asma bronchiale : patologia cronica multifattoriale caratterizzata da un substrato patologico permanente di rimodellamento bronchiale, con restringimento del lume e perdita dell'epitelio respiratorio, causato da fattori genetici facilitati da uno scatenante esogeno, sul quale si collocano episodi acuti ma reversibili di broncocostrizione da broncospasmo acuto - crisi asmatiche - causate da ipereattività bronchiale a stimoli normalmente asintomatici.

Asma allergica : asma possedente come determinante principale della crisi acuta e cronica l'esposizione del tessuto delle vie aeree ad un allergene inspiratorio (più frequentemente) o meno - circa il 90% dei soggetti asmatici - tuttavia con reattività anche verso stimoli generici non allergenici.

Asma intrinseco : asma senza un particolare determinante principale, ovvero presente in soggetti non allergici, con attacco acuto generato da iperresponsività a stimoli generici irritanti o meno - circa il 10% dei soggetti asmatici - senza una particolare predilezione per gli allergeni.

Epidemiologia : è una malattia estremamente comune nei paesi industrializzati occidentali, con prevalenza pari a 300 milioni di persone nella popolazione globale, che sembra verificarsi con maggiore frequenza nella popolazione inurbata in città molto inquinate, con una prevalenza giovanile più alta nei maschi, poi eguagliata da quella delle donne nell'età adulta, ed una frequenza variata tra le varie etnie (probabilmente per particolari polimorfismi genici della popolazione).

NOTA ! Maggiore frequenza di soggetti asmatici nel sesso maschile
Sembra che gli estrogeni effettuino un azione protettiva nei confronti dell'asma attraverso una downregulation della pathway dell'NkFB, e quindi della risposta infiammatoria cronica e acuta del muscolo liscio.

Eziologia (fattori di rischio) : la patologia asmatica è di tipo multifattoriale, essa si basa su un substrato genetico predisponente sul quale agiscono dei fattori ambientali scatenanti, culminanti nello sviluppo della patologia cronica.

• Predisposizione genica (non atopica) : sembra che il rimodellamento cronico delle vie respiratorie e l'iperreattività del muscolo bronchiale siano di determinazione poligenica, influenzando sia l'inizio che la gravità della patologia; in particolare, sono molto importanti i geni sul cromosoma 5q di sintesi delle citochine da risposta Th2 (IL-4, IL-5, Il-13) ed i geni di modulazione della risposta fibrotica/cronica infiammatoria dei bronchi : ADAM33, codificante per un attivatore tissutale delle metalloproteasi, TIM1, codificante per una proteina di presentazione dell'antigene alle cellule T,  DPP10 e GRPA.
• Predisposizione atopica o allergia - asma allergica : gli individui allergici hanno un'elevatissima probabilità di sviluppare asma, soprattutto quando le loro manifestazioni allergiche si accompagnano a rinite o eczema; questo per la loro facoltà, ormai triggerata, di stimolare maggiormente la risposta Th2 con produzione di IgE, piuttosto che quella Th1, aumentando de facto la presenza mastocitaria ed eosinofila (con tutte le propensioni flogistiche da questo scaturite) nella mucosa respiratoria bronchiale in seguito all'esposizione di allergeni inalatori.
• Infezioni del tratto respiratorio : specifici antigeni infettivi, quali virus - rinovirus, coronavirus, virus respiratorio sinciziale - e batteri particolarmente resistivi - clamidia e micoplasma - possono essere da fattore scatenante esogeno per avviare il rimodellamento delle vie aeree o le crisi asmatiche di tipo flogistico acuto; le cause, tuttavia, sono sconosciute.
• Fattori ambientali scatenanti : sono tutti fattori in grado di determinare un danno alla mucosa bronchiale o in grado di attivare il sistema immunitario verso una risposta Th2

 

Ipotesi igienica : la mancanza di grosse infezioni batteriche nell'infanzia, responsabili di stabilizzare la risposta immunitaria verso Th1 inibendone, contemporaneamente, la branca Th2 durante lo sviluppo del sistema immunitario del soggetto, determina una maggiore propensione a sviluppare polarizzazioni linfocitarie Th2 ad uno stimolo esogeno che non attivi sufficientemente le cellule dendritiche, soprattutto quelle immature della mucosa bronchiale, con maggiore frequenza di atopicità (allergie) e/o asma.

Ipotesi alimentare : anche se non totalmente comprovata, una dieta povera di fattori e vitamine antiossidanti, come vitamina A, C, E ed acidi grassi polinsaturi, e ricca di sodio e grassi idrogenati -(quindi insaturi) sembra favorire patologie su base infiammatoria Th2, quindi atopia e asma; in particolare, l'obesità rappresenta un forte rischio per lo sviluppo di patologie asmatiche, anche se non se ne sanno le ragioni.

Inquinamento dell'aria : è quasi comprovato che i soggetti abitanti in città molto inquinate, rispetto ai soggetti residenti in campagna, possiedano una probabilità di sviluppare fenomeni asmatici, ed in gene atopici, molto più elevata dei secondi; questo per le particelle e molecole chimiche a produzione pirosintetica estremamene irritanti presenti nell'aria (per le vie aeree) e quindi in grado di acuire la risposta immunitaria cronica, ed il rimodellamento del tessuto bronchiale. 

Allergeni : sembra che l'esposizione cronica a particolari tipi di allergeni, in particolari formati da enzimi ad attività proteasica, come le feci degli acari della polvere, determini una sensibilizzazione iniziale della risposta Th2 (verso quel particolare stimolo inspiratorio) promuovendo il rimodellamento eosinofilo e mastocitario della mucosa respiratoria bronchiale.

Molecole chimiche occupazionali : molecole prodotte dalla lavorazione di materie plastiche e polimeriche, quale il diisocianato di toluene e l'anidride trimetilica, possono causare un'aumentata sensibilizzazione della risposta Th2 anche in assenza di atopia.

Patogenesi infiammatoria : tutte le forme asmatiche sono estremamente costanti nei loro processi patogenetici a carico della  parete delle vie aeree inferiori,; questi sono sempre caratterizzati da un inziale rimodellamento infiammatorio cronico della parete delle vie aeree, su base essenzialmente eosinofila-linfocitaria, predisponente con riduzione permanente del calibro bronchiale ed iperreattività della tonaca liscia muscolare a secondari e reversibili accessi infiammatori broncocostrittivi, su base neurogena o mastocitaria, in grado di ridurre ulteriormente il calibro (già ridotto) delle vie aeree bronchiali e determinare crisi asmatiche, anche gravi.

Cellule infiammatorie ed effetti :

• Mastociti : i mastociti sono le cellule granulocitarie sicuramente più importanti per lo sviluppo della patologia asmatica acuta (principalmente); questi vengono cronicamente concentrati all'interno della parete respiratoria nel soggetto asmatico tipico (sia nella tonaca mucosa, che in quella muscolare) da specifiche citochine di risposta Th2 (IL-4), ed armati costitutivamente tramite IgE specifiche per il riconoscimento di epitopi allergenici respiratori, in modo da degranulare, sia in presenza di allergene, sia in presenza di qualsiasi danno alla mucosa o a loro stessi (inquinamento, nebbia, aria fredda e secca, iperventilazione e molecole irritanti) determinando la liberazione di fattori come :

 

Istamina, prostaglandine D2 e cistenil-leucotrieni : determinano, immediatamente, una contrazione del muscolo liscio bronchiale per un aumento del calcio intracellulare, ed una reazione iperemica ed edemigena dei vasi nella parete respiratoria, in grado (entrambe) di determinare broncocostrizione e dispnea; parallelamente, stimolano il richiamo di neutrofili, eosinofili, linfociti T e APC immature in modo da mantenere sia la risposta acuta sia la risposta cronica Th2 di rimodellamento bronchiale.

• Neutrofili : un elevato numero di neutrofili si infiltra, frequentemente, nella mucosa respiratoria dei soggetti asmatici di grado severo; sono richiamati dalla degranulazione dei mastociti, ma il loro ruolo nella patogenesi è ancora sconosciuto.

 

• Cellule presentanti l'antigene : le APC rappresentano una delle chiavi fisiopatogenetiche indispensabili per l'inizio della malattia asmatica, ovvero, nel rimodellamento delle vie aeree inferiori e nella iperresponsività del muscolo liscio; le cellule dendritiche immature della mucosa respiratoria bronchiale, infatti, se condizionate dalla citochina linfopoietica timica stromale, rilasciata dall'epitelio respiratorio dei soggetti asmatici in caso irritazione bronchiale da fattore esogeno, una volta percepito un allergene (in assenza di attivazione via TLR o citochine proinfiammatorie primarie) lo riprocessano e lo presentano alle cellule TCD4 dei linfonodi, in modo da stimolarne la polarizzazione a Th2, dando vita al processo cronico di rimodellamento bronchiale eosinofilo, al richiamo di mastociti e alla produzione di IgE.

• Linfociti TCD4 : sono gli effettori principali dell'infiammaizone eosinofila, e quindi del rimodellamento delle vie aeree, e dell'induzione della risposta allergica via sensibilizzazione dei mastociti; in particolare, una volta polarizzati a linfociti da risposta Th2, vanno a liberare citochine IL4, IL5, IL13, in grado di polarizzare permanentemente la risposta a Th2 (annullando la Th1), attivare la produzione di IgE, e reclutare gli eosinofili.

 

IL-4 e IL-13 : possiedono 3 funzioni principali : mantengono la polarizzazione dei linfociti T a Th2 inibendo la Th1, causano lo switch isotipico dei linfociti B da plasmacellule IgM a plasmacellule IgE, stimolano le cellule epiteliali a liberare eotassine in grado di richiamare gli eosinofili.

IL-5 : possiedono 1 sola funzione : richiamare come fattore chemotattico gli eosinofili attivandone la funzione leucocitaria.

• Eosinofili : sono gli effettori e i registi della risposta infiammatoria cronica a carico della parete delle vie aeree inferiori, e quindi del loro rimodellamento citostrutturale; in particolare, una volta armati dalle IgE prodotte dalle plasmacellule da risposta Th2, richiamati dalle IL-5 dei linfociti CD4 e contattate dall'allergene o da una molecola stimolante, degranulano, liberando nel contesto tissutale fattori litici e citotossici, che stimolano ulteriore infiammazione, mediatori infiammatori di tipo cronico e fibrotico, permettendo il rimodellamento a lungo termine della  parete, e citochine IL-5 in grado di richiamare altri eosinofili con una funzione chemotattica.

 

• Cellule strutturali della parete : generalmente sono gli effettori terminali della risposta infiammatoria cronica, ovvero, coloro che determinano direttamente il rimodellamento cronico delle vie respiratorie.

Cellule epteliali : possiedono il ruolo, nel soggetto asmatico, di tradurre uno stimolo normalmente innocuo o solo blandamente nocivo in una risposta infiammatoria di tipo Th2, andando ad attivare, con un determinato fenotipo, le cellule dendritiche immature della parete.

Fibroblasti : sotto gli stimoli trascrizionali provenienti dei linfociti Th2, dalle cellule APC e dagli eosinofili (principalmente) si rendono responsabili di due azioni fondamentali :

Shifting fenotipico a cellule miofibroblastiche : queste cellule, ottenute dalla stimolazione prolungata con specifiche citochine dei fibroblasti, acquistano la capacità contrattile tipica del muscolo liscio, con la sola differenza di esprimerla costitutivamente (senza particolari stimoli) andando a ridurre permanentemente la sezione dei bronchi.

Attivazione secretiva : i fibroblasti parietali delle vie aeree inferiori si rendono responsabili di una aumentata secrezione di collagene III e V (disorganizzato) e di proteoglicani, in grado di determinare un inspessimento (non funzionale) della lamina basale, causando la riduzione permanente del lume delle vie aeree e lo scollamento frammentario dell'epitelio respiratorio.

Cellule muscolari lisce : sotto la stimolazione di fattori proinfiammatori provenienti dai linfociti T e dagli eosinofili, assieme al fattore di crescita PDGF, vanno in iperplasia, determinando un inspessimento della tonaca muscolare (forse anche con gli estrogeni) ed aumentano di molto la propria responsività agli stimoli procontrattili; tutto questo determina un incremento della loro forza contrattile a parità di stimolo.

Neuroni vegetativi parasimpatici : neuroni che attraverso fibre centrifughe, terminanti ai contorni delle vie respiratorie inferiori, possono rispondere a stimoli antidromici di tipo infiammatorio (tramite la stimolazione dei recettori NK-1 delle fibre vegetative sensitive vagali bronchiali) della mucosa bronchiale, oppure a particolari stati psicologici di stress o ansia, con una liberazione colinergica nella tonaca liscia bronchiale, determinando una broncocostrizione acuta, responsabile degli accessi d'asma sintomatici.

Cellule mucosecernenti : gli adenomeri delle ghiandole mucosecernenti si trovano iperplastici ed ipertrofici grazie alla stimolazione cornica con mediatori infiammatori di produzione linfocitaria ed eosinofila; questo determina un aumento della loro capacità secernente, e quindi, una maggiore possibilità di creare tappi ostruttivi di muco in seguito a stimolazione mastocitaria.

Rimodellamento bronchiale da flogosi cronica : anche se la maggior parte dei soggetti asmatici permangono asintomatici o paucisintomatici nei periodi inter-crisi, le loro vie aeree inferiori vanno in contro ad un processo cronico di rimodellamento istopatologico in grado di modificarne il calibro e ridurne permanentemente l'efficienza conduttiva; questo fenomeno è caratterizzato da numerosi processi contemporanei - fibrosi, iperplasia ed ipereattività della tonaca muscolare, sfaldamento della mucosa, neoangiogenesi, iperplasia ghiandolare - causati, tutti quanti, dalla risposta infiammatoria di tipo cronico.

• Modificazioni dell'epitelio respiratorio : l'epitelio respiratorio può andare incontro ad un processo di sfaldamento in seguito alla flogosi eosinofila e all'inspessimento della lamina basale; questo, a propria volta, determina due fattori che aumentano la reattività della tonaca muscolare ad insulti infiammatori, di fatto potenziando la risposta asmatica :

 

Permette l'ingresso di allergeni verso i mastociti della tonaca muscolare
Perdita di fattori che mi rilasciano la tonaca muscolare : peptidasi neutralizzanti i segnali vasocostrittori, fattore di rilascio muscolare.
Esposizione dei nervi sensoriali con aumento dei riflessi broncocostrittori viscerali acetilcolinergici.
 

• Fibrosi interstiziale della lamina basale : i fibroblasti attivati dall'infiltrazione eosinofila della lamina basale e lo switching fenotipico delle cellule epiteliali a cellule mesenchimali fibrotiche secernenti - epithelial to mesenchymal transition - determina la deposizione di nuovo collagene III e V all'interno della lamina basale, inspessendola di molto e restringendo il lume del bronco (oltra a favorire il distacco dell'epitelio in un circolo vizioso)

• Iperplasia delle ghiandole mucose : le cellule adenomeriche delle ghiandole mucose, sotto la stimolazione con IL-4 e IL-13, vanno incontro ad un processo di iperplasia ed ipertrofia, con conseguente maggiore secrezione mucosa una volta stimolate dai fattori proinfiammatori immediati mastocitari

 

• Shifting fenotipico dei fibroblasti : i fibroblasti residenti nel subepitelio respiratorio e quelli formati dalla epithelial to mesenchymal transition delle cellule epiteliali, sotto l'influenza di fattori di regolazione come TGFbeta secreti dagli eosinofili attivati, vanno in contro alla differenziazione in miofibroblasti estremamente eccitabili e contrattili che consentono di occludere e costringere cronicamente le vie respiratorie.

• Ipertrofia ed iperplasia della tonaca muscolare - iperresponsività : la stimolazione delle cellule muscolari lisce con fattori di crescita infiammatori prodotti dalla degranulazione degli eosinofili determina una loro ipertrofia ed iperplasia, accompagnata da una upregulation dei canali ionici (con abbassamento della soglia di eccitabilità) e da un'inibizione (per perdita di affinità) dei recettori beta-adrenergici, inibendo la risposta broncodilatativa.

 

• Neoangiogenesi : tutti i fattori di crescita neoangiogenetici liberati all'interno della parete bronchiale dall'infiammazione eosinofila determinano la proliferazione e l'ipervascolarizzazione della sottomucosa, con conseguente restringimento bronchiale (soprattutto se concordato con iperemia ed edema) e peggioramento del quadro clinico asmatico.

Episodi acuti o attacco d'asma o reazione di ipersensibilità di tipo I : è il principale, se non l'unico, fenomeno che causa l'accesso asmatico clinicamente e sintomatologicamente evidente; esso è sempre determinato dalla degranulazione dei mastociti, per cause dirette o meno dirette, con liberazione dei loro fattori proinfiammatori, e stimolazione diretta del muscolo liscio, tramite essenzialmente istamina, o indiretta, tramite un riflesso antidromico del sistema parasimpatico (via stimolazione sostanza P ergica di recettori dolorifici viscerali)

• Edema delle vie respiratorie ed iperemia : l'aumento della secrezione d'istamina determina vasodilatazione ed effetto edemigeno, con conseguente inspessimento dell'interstizio bronchiale, e conseguente broncocostrizione da aumentato ingombro.

 

• Ipersecrezione mucosa e formazione di tappi di muco : l'aumento della secrezione di fattori proinfiammatori e la produzione di fattori parasimpatici acetilcolinergici determina una superattivazione di ghiandole già ipertrofiche, e quindi, una secrezione mucosa aberrante culminante nella formazione di tappi di muco e di ostruzioni bronchiali.

• Broncocostrizione da broncospasmo da iperreattività : come per le ghiandole mucosecernenti, la liberazione di istamina e di acetilcolina determina la risposta in una muscolatura liscia iperplastica ed iperresponsiva, con conseguente broncocostrizione veloce e quasi totale.

 

Fattori scatenanti della fase acuta : sono tutti fattori in grado di far degranulare, per risposta mediata da IgE o meno, i mastociti, o in grado di stimolare una risposta parasimpatica broncocostrittiva.

• Allergeni
• Infezioni virali
• Farmaci : beta-bloccanti, possono dare asma anche fatale, aspirina, solo per i soggetti predisposti in quanto, bloccando la COX1
• Sforzo fisico : determina un aumento della ventilazione e quindi dell'essicamento delle vie aeree che, specialmente in climi secchi e umidi, determina l'aumento della degranulazione mastocitaria con conseguente broncocostrizione.
• Alimentazione : metabilsolfito, nello stomaco produce biossido di zolfo in grado di causare, se inspirato, un accesso asmatico; tartrazina, colorante giallo per alimenti in grado di stimolare le risposte (sembra) asmatiche.

 

Diagnosi dell'asma clinica : la diagnosi ambulatoriale dell'asma è  abbastanza semplice da eseguire : sintomi caratteristici sono il respiro sibilante, la dispnea e la tosse non produttiva, che regrediscono autonomamente alla fine della crisi asmatica; all'oscultazione toracica è possibile apprezzare, durante l'attacco acuto, segni obbiettivi come ronchi dispersi in tutte le aree polmonari, sia durante le inspirazioni che durante le espirazioni, con iperinsufflazione (torace a botte).

Test di funzionalità respiratoria : la caratteristica fondamentale di quasi tutte le tipologia di asma sono le alterazioni reversibili dei parametri di funzionalità respiratoria durante le fasi di crisi asmatica; in particolare, vi è la riduzione del volume di espirazione forzata in un secondo -  < FEV-1 - del rapporto FEV1/capacità vitale e del picco di massimo flusso espiratorio, accompagnati da un aumento della capacità vitale e del volume residuo - torace a botte o iperinsuflazione o air trapping - (per il lavoro del sistema respiratorio a volume superiori); conferma di reversibilità è l'aumento del FEV1 del 12% o 200ml dopo 2-4 settimane di terapia cortisonica o dopo 15 minuti dalla somministrazione di salbutalmolo come beta-agonista.

Test di ipereattività bronchiale : o anche chiamato test di broncoprovocazione, è positivo quando si ha una riduzione della FEV1 del 20% dopo l'inspirazione dal parte del soggetto (sotto apparecchio spirometrico) di metacolina o istamina.

Test dell'ossido nitrico esalato : test sia diagnostico che abitudinariamente utilizzato nella valutazione dello stato flogistico eosinofilo delle vie aeree del soggetto; misura, infatti, l'ossido nitrico liberato dalle cellule epiteliali e endoteliali delle vie aeree in seguito alla liberazione di mediatori infiammatori eosinofili.

Terapia : il gold standard terapico rappresentava, un tempo, solamente il trattamento della fase acuta tramite beta-agonisti di potenziamento della broncodilatazione adrenergica; oggi si punta molto alla desensibilizzazione corticosteroidea della mucosa bronchiale, tramite corticosteroidi inalatori a basso dosaggio, riducendone la popolazione eosinofila e mastocitaria, e quindi sia gli effetti di rimodellamento bronchiale a lungo termine sia la iperresponsitivà ai fattori allergenico-irritanti; pionieristiche terapie, che attualmente stanno prendendo piede per le razioni allergiche più intense, con asma grave, sono focalizzate su inibitori antagonisti del recettore Fcepsilon degli eosinofili e dei mastociti per le IgE allergeniche (o RAST).

     Malattie polmonare da ostruzione cronica : sono tutte quelle malattie caratterizzate da una riduzione cronica ed irreversibile (solo parzialmente reversibile) del flusso aereo di ventilazione alveolare, e quindi dell'ossigenazione sanguigna, per un fenotipo ibrido variamente oscillante tra una prevalenza di danno alveolare - enfisema -  degenerazione delle piccole vie aeree - malattia ostruttiva delle piccole vie aeree - e delle grandi vie aeree - bronchite cronica.

Fenotipo "blue bloater" o aringa blu : fenotipo caratterizzato da una COPD con maggiore componente enfisematosa, e quindi, maggiore anossia e cianosi

Fenotipo "pink puffer" o soffiatore rosa : fenotipo caratterizzato da una COPD con maggiore componente bronchiale di piccole dimensioni, e quindi, minore anossia e maggiore difficoltà respiratoria.

Teoria olandese delle broncopneumopatie ostruttive croniche : questa teoria vuole che asma e malattie polmonari da ostruzione cronica siano diverse facce di uno stesso dado; in particolare, sembra che l'analisi del trascrittoma, dei marcatori proteici e della citoarchitettura nelle modificazioni istopatologiche alle vie aeree e al parenchima polmonare siano pressoché identiche; questi medesimi fattori fisiopatologici, poi, saranno modulati dai fattori di rischio ambientali e dal corredo genetico dell'individuo verso malattie con fenotipo determinato (quasi) e distinguibile.

Teoria inglese delle broncopneumopatie ostruttive croniche : questa teoria vuole che l'asma, con una fisiopatogenesi su base autoimmune, sia una malattia totalmente differente rispetto alle broncopneumopatie croniche ostruttive, che invece possiedono uguale origine da processi infiammatori cronici causati da fattori ambientali (esposizione al fumo di sigaretta e alle polveri)

Epidemiologia : è una malattia estremamente comune nei paesi industrializzati, specie se di recente industrializzazione, per via della elevata frequenza di fumatori cronici e di inquinamento ambientale; la sua frequenza la indica come 4a causa di morte al mondo, ma è destinata ad avanzare di classifica, divenendo, ben presto, la terza causa di morte malattie cardiovascolari e tumori.

Fattori eziologici :

Fumo di sigaretta o fattori irritanti/ossidanti inspiratori : sono tutti quei fattori che, come il fumo di sigaretta, sono ricchi di elementi radicalici, citotossici ed irritanti, in grado di depletare tutte le molecole antiossidanti delle mucose aeree, determinando danno ossidativo e conseguente morte tissutale, con produzione cronica di DAMPs e richiamo delle cellule dell'immunità innata; in questo modo si avvia prima una flogosi di tipo acuto e, con il reclutamento dell'immunità adattativa, una flogosi cronica autoriverberante anche in assenza di fumo.

Deficienza di alfa-antitripsina : l'assenza di proteasi per mutazione LOF omozigote del gene TIMP per l'alfa-antitripsina determina una riduzione della capacità dell'organismo di prevenire i danni da metalloproteasi al parenchima epatico (in seguito a stimolazione flogistica); una riduzione della funzione di TIMP sotto il 20%, determina un elevatissimo rischio di sviluppare enfisema polmonare.

Patogenesi : la patogenesi è sempre  basata sull'esposizione ad un fattore ossidante/irritante (fumo di sigaretta) che stimola un rimodellamento infiammatorio acuto (inizialmente) e cronico (secondariamente) del parenchima polmonare o della parete delle vie aeree, nel quale coesistono fenomeni di degradazione citotossica del tessuto e riparazione sequenziale, culminante nell'accelerazione della fisiologica riduzione della FEV1 per senescenza, ad un aumento del rapporto tra volume residuo e capacità totale e della capacità totale; il tutto accompagnato da un certo grado di riduzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria con cuore polmonare (insufficienza cardiaca destra).

Classificazione GOLD della malattia :

•  

Grado	Severità	Sintomi	Spirometria
0	Rischio	Tosse produttiva cronica	Normale
1	Lieve	Con o senza tosse cronica	Fev1 > 80%
2	Moderata	Con o senza tosse cronica	50% < Fev1 < 80%
3	Grave	Con o senza tosse cronica	30% < Fev1 < 50%
4	Molto grave	Con o senza tosse cronica	Fev1 < 30%, Fev1 < 50% con basso P02 e cuore polmonare

Enfisema : è una degenerazione del parenchima polmonare distale al bronchiolo terminale - acino polmonare - con distruzione dei setti alveolari, perdita della matrice reticolare elastica ed allargamento degli spazi per fusione alveolare ed iperinsuflazione (per mancato ritorno elastico) causata dalla degenerazione proteolitica infiammatoria della matrice e delle cellule non bilanciata da un'equivalente riparazione tissutale.

• Effetti dell'enfisema polmonare sulla funzionalità respiratoria : principale causa di insufficienza respiratoria e cuore polmonare.

 

Iperinsuflazione compensatoria o intrappolamento d'aria: in questo caso, la formazione di grosse sacche non distendibili, non collassabili, e non funzionali per gli scambi gassosi aria sangue nel polmone (al posto degli alveoli) determina un aumento del volume residuo, con conseguente aumento compensatorio della capacità polmonare totale al fine di compensare la minore ossigenazione del sangue.

Diminuzione degli scambi gassosi (cianosi) : la perdita di superficie di scambio gassoso all'interno del polmone, per obliterazione dei setti alveolari, determina una diminuita velocità e capacità di ossigenazione del sangue con conseguente ipossia (riduzione delle pO2 arteriosa) quando la FEV1 diminuisce al di sotto del 50%, con ipossiemia cronica (pO2 55mmHg) al di sotto del 25%, ed ipercapnia quando la FEV1 diminuisce al di sotto del 25%.

Imp : l'anidride carbonica è, infatti, molto più diffusibile rispetto all'ossigeno, quindi non necessita di ampie membrane di scambio gassoso per passare alla fase aerea e viene ritenuta da danni maggiori al parenchima polmonare.

Ipertensione polmonare con cuore polmonare : la diminuzione dei setti alveolari determina una diminuzione dell'area totale del flusso capillare all'interno del parenchima polmonare; questo, automaticamente, porta ad un aumento delle resistenze e ad un aumento della pressione differenziale utile a far passare il sangue attraverso il filtro alveolare, e quindi un aumento del postcarico del cuore destro che, alla lunga, può causare insufficienza destra e cuore polmonare.

• Classificazione degli enfisemi : genericamente gli enfisemi dati dal fumo sono un mix tra due tipologie differenti di enfisema con differente localizzazione (nel polmone) e meccanismo fisiopatogenico :

 

Enfisema centroacinare : enfisema caratteristico del tabagismo e principalmente localizzato ai lobi superiori del polmone; composto dalla degenerazione degli spazi alveolari attorno ai bronchioli respiratori.

Enfisema paracinare : enfisema caratteristico dei pazienti con carenza di alfa-antitripsina, sviluppato preferibilmente nelle porzioni basali del polmone, caratterizzato dalla fusione e dall'allargamento degli alveoli attorno ai dotti ed ai sacchi alveolari.

• Fisiopatogenesi dell'enfisema : la formazione dell'enfisema è sempre legata all'inalazione di fumi o sostanze irritanti e proflogistiche (come il fumo di sigaretta), causanti sia un processo di degradazione enzimatica del parenchima tramite cellule infiammatorie, sia l'inibizione della riparazione tissutale, in  un processo fortemente favorito dalla mancanza genetica dell'inibitore delle metalloproteasi neutrofile - l'alfa-antitripsina.

 

• Irritazione per ossidazione della mucosa alveolare e dei macrofagi alveolari : le cellule alveolari emanano DAMPs associati alla sofferenza e alla necrosi, mentre, i macrofagi si attivano andando ad emettere citochine proinfiammatorie primaria - TNFalfa, IL1, IL8; entrambi questi fattori mi reclutano altri macrofagi (amplificando l'infiammazione) ed altri neutrofili.

• Degradazione enzimatica della matrice elastica reticolare dei setti alveolari : le cellule macrofagiche, sempre più attivate, liberano metalloproteasi elastasi cisteiniche, ed i neutrofili reclutati, che degranulano e muoiono in loco, liberano grandissime quantità di ulteriori metalloproteasi elastasi seriniche; comincia quindi una degradazione della matrice elastica della lamina basale molto più veloce della riparazione tissutale; inoltre, i frammenti di elastina proteolizzati sono chemotattici per neutrofili e macrofagi, aumentando a feedback positivo la reazione di degradazione.

 

Fattore di rischio da carenza di alfa-antitripsina : essendo questa proteina capace di inibire le metalloproteasi neutrofile tissutali responsabili della degradazione elastica della lamina basale, la sua assenza è in grado di determinate un'accentuazione del meccanismo di degradazione e un'accelerazione della formazione enfisematosa.

• Morte cellulare e perdita dell'epitelio alveolare : la degradazione della lamina basale determina lo scollamento delle cellule epiteliali che, unito alla presenza dei fattori irritanti ed ossidanti del fumo di sigaretta, causa la morte apoptotica delle cellule e la perdita definitiva dell'epitelio; inoltre, i fattori ossidanti del fumo di sigaretta, impediscono la secrezione di fattori di crescita dagli stessi macrofagi, con conseguente carenza nella riparazione sostitutiva delle cellule perse.

Malattia ostruttiva delle piccole vie aeree : è una degenerazione fibrotica da flogosi cronica della parete delle vie aeree di diametro inferiore ai 2 mm - bronchioli terminali - con perdita degli anelli elastici peribronchiolari attorno agli ingressi alveolari, edema ed infiltrazione leucocitaria nella lamina basale, metaplasia del squamosa e perdita delle cellule di Clara surfactanti, il tutto causante una distorsione ed una occlusione funzionale di tali bronchioli a volumi polmonari via via maggiori.

• Effetti della malattia ostruttiva delle piccole vie aeree sulla funzionalità respiratoria : principale causa di aumentata resistenza al flusso espiratorio.

 

Iperinsuflazione ostruttiva o intrappolamento d'aria : la perdita di elasticità, e quindi di dilatabilità, data dalla distruzione della matrice elastica e dalla perdita dello strato di surfactante prodotto dalle cellule di Clara, e la costrizione causata dall'infiammazione acuta e cronica (fibrosi) della parete del bronchiolo, vanno ad aumentare la resistenza espiratoria anche a volumi moderatamente elevati, impedendo lo svuotamento totale del polmone - aumento del volume residuo; i muscoli respiratori, quindi, per compensare all'aumentata resistenza e alla ridotta capacità vitale, vanno a lavorare a volumi maggiorati in modo da dilatare maggiormente i bronchioli riducendone le resistenze e da mantenere una costante ventilazione alveolare; tutto questo però peggiore (alla lunga) l'insufficienza respiratoria poiché :

Aumento del raggio di curvatura del diaframma :

• Diminuzione della forza applicabile dal diaframma : un diaframma con raggio di curvatura ridotto possiede dei sarcomeri meno trazionati e quindi, per la legge forza-lunghezza, può generare una minore tensione ed una minore pressione negativa inspiratoria.
• Diminuzione dell'efficienza diaframmatica : un diaframma con raggio aumentato possiede, per la legge di Laplace, una diminuita capacità di generare pressioni negative polmonari a parità di tensione, ossia di sforzo, che esso imprima; affaticandosi maggiormente.
• Diminuzione del ritorno in espirazione autonomo : normalmente durante l'espirazione la pressione addominale, avendo a disposizione un area maggiore sulla quale agire (cioè un diaframma con maggiore raggio di curvatura) poteva facilitare maggiormente l'espulsione die gas respiratori senza ricorrere ai muscoli espiratori accessori.

 

Aumento della dilatazione toracica :

• Aumento del ritorno elastico inspiratorio : l'inspirazione viene facilitata, normalmente, dal semplice ritorno elastico della cassa toracica che si trova otto al proprio volume di equilibrio - al 33% del CV - tuttavia, il lavoro a volumi maggiorati, porta la cassa toracica ad espandersi ben oltre al suo volume di ritorno elastico, ostacolando, quindi, l'ulteriore espansione inspiratoria; anche i muscoli inspiratori, quindi, vengono affaticati.

 

Riduzione cronica del FEV1 e del picco di flusso espiratorio : i flussi espiratori si riducono complessivamente, andando a rallentare la ventilazione alveolare con una degenerazione molto più veloce di quella data dalla normale senescenza dell'individuo.

NOTA ! Fumo nell'accrescimento del soggetto
Quando il fumo viene somministrato da un soggetto in accrescimento corporeo, nel quale la funzione respiratoria deve ancora svilupparsi in toto, si ha un'interruzione del fisiologico aumento del FEV1 dall'età puerile a quella adulta, con la formazione di individui svantaggiati in partenza poiché inizianti da un FEV1 fortemente diminuito.

• Fisiopatogenesi della malattia : questa forma di COPD è caratterizzata da un ostruzione in inspirazione (funzionale) ed espirazione (strutturale) delle vie bronchiolari tramite un fenomeno di degradazione enzimatica delle fibre elastiche peribronchiolari radiali, di inspessimento della parete bronchiolare tramite fibrosi ed iperplasia del muscolo liscio e di perdita dello strato surfactante da metaplasia delle cellule di Clara, tutto causato dall'infiltrazione immunitaria nell'interstizio e dagli effetti irritanti dei radicali del fumo.

 

Infiltrazione delle cellule immunitarie : come per il meccanismo fisiopatogenico dell'enfisema, l'irritazione continua della mucosa bronchiolare e dei macrofagi tissutali per i componenti del fumo, facilita l'attivazione macrofagica ed il richiamo neutrofilo, a propria volta causante :

Fibrosi tissutale riparativa ed iperplasia del muscolo liscio : il richiamo di linfociti CD4 da parte dei fattori chemotattici emessi dai macrofagi attivati determina la secrezione, nell'interstizio bronchiolare, di fattori di crescita e di differenziazione - TGFbeta, PDGF, FGF - attivati a propria volta dall'effetto proteolitico delle metalloproteasi liberate nei tessuti, in grado di determinare proliferazione fibroblastica e miocitica con riduzione ed ostruzione del lume bronchiolare; aumentando la resistenza statica espiratoria (soprattutto).

Degradazione delle fibre radiali elastiche : l'infiltrazione di macrofagi e di neutrofili attivati determina, tramite secrezione di metalloproteasi attive, la degradazione dell'elastina componente le fibre radiali di trazione bronchiolare; questo annulla la trazione del lume bronchiolare concorde all'espansione alveolare inspiratoria, determinando un collasso dei bronchioli per gap pressorio in inspirazione ed una riduzione della ventilazione nel segmento a valle; si aumentano le resistenze in modo dinamico, soprattutto in inspirazione.

Perdita delle cellule di Clara : la continua stimolazione infiammatoria delle cellule di Clara con i componenti ossidati del fumo di sigaretta comporta la loro metaplasia a cellule infiammatorie mononucleati, con conseguente perdita del film surfactante bronchiolare e minore tendenza dei bronchioli all'espansione inspiratoria; si aumentano le resistenze espiratorie ed inspiratorie contemporaneamente.

Bronchite cronica nelle grandi vie aeree : condizione infiammatoria cronica dei grandi bronchi di dimensione superiore a 2 mm, sviluppata all'inizio delle COPD accompagnandone tutto il decorso fisiopatologico, senza causare aumento della resistenza respiratoria, ne iperinsuflazione, ma solo tosse produttiva; si caratterizza da una ipersecrezione muscosa dell'epitelio respiratorio, secondaria ad un ipertrofia ed iperplasia delle cellule caliciformi mucipare e degli adenomeri delle ghiandole mucosecernenti, a volte complicata da infiltrazioni neutrofile o macrofagiche, e da una metaplasia dell'epitelio ciliato ed epitelio squamoso, con perdita della funzione mucociliare e frequenti infezioni batteriche.

 

 

MALATTIE POLMONARI COSTRITTIVE :

 

 

Atelettasia polmonare : sindrome caratterizzata dalla perdita totale del contenuto in aria, e quindi del volume e della superficie di scambio gassoso, degli alveoli di zone polmonari più o meno circoscritte, per via dell'abolizione totale della ventilazione alveolare; questo viene determinato da un iniziale riduzione dell'afflusso di aria, per occlusione delle vie aeree, con successivo riassorbimento del gas alveolare tramite la dissoluzione nel plasma.

Mantenimento del rapporto ventilazione/perfusione : con l'abolizione della ventilazione nell'alveolo destinato a collassare si ha una progressiva riduzione del suo contenuto in ossigeno, e quindi, una progressiva vasocostrizione ipossica dei capillari alveolari che equivalgano, presto, l'assenza di ventilazione con un assenza di perfusione.

Eziologia : l'atelettasia polmonare viene sempre determinata dalla compromissione della ventilazione polmonare, e quindi, da una ostruzione delle vie aeree dei  grandi o dei piccoli bronchi.

• Compressione endogena del parenchima polmonare da masse parenchimatose quali cisti, ascessi, tubercoli o neoplasie contenute nel polmone stesso
• Compressione esogena del parenchima di ampie zone polmonari da irrigidimenti della cassa toracica e della pleura, pneumo o emotorace, empiema o edema pleurico.
• Ostruzione bronchiale da stenosi o da corpo estraneo

 

Malattie flogistiche acute del parenchima polmonare distale : sono malattie di eziologia parassitaria, batterica o virale in grado di causare flogosi acuta e, in caso di persistenza, flogosi cronica, con sviluppo di occlusioni bronchiali o alveolari tali da escludere intere porzioni di parenchima polmonare dalla ventilazione, ovvero, causare un restringimento della membrana di scambio gassoso; possono essere suddivise in polmoniti e broncopolmoniti a seconda della zona del polmone istologicamente interessata.

Evoluzione fisiopatogenetica a seconda della causa :

• Causa infettiva :

Restitutio ab integrum
Formazione di ascessi polmonari - fibrosi polmonare cronica e riduzione della distensibilità del polmone

• Causa tossica :

Restitutio ab integrum
Inspessimento della parete alveolare o bronchiolare.

Effetti acuti del processo flogistico :

• Diminuzione del parenchima funzionale ed della membrana alveolo/capillare
• Mantenimento costante del rapporto ventilazione perfusione

 

Polmonite : flogosi acuta localizzata negli alveoli polmonari, con riempimento di quest'ultimi con essudati infiammatori (nella maggior parte dei casi suppurati), di intere zone del polmone, in modo omogeneo; è una patologia caratteristicamente causata da tutti quei fattori infettivi con una bassa diffusibilità ma molto piogeni e chemotattici per neutrofili e macrofagi.

Fattori eziologici : sono tutti batteri responsabili, nella maggior parte die casi, di polmoniti lobari con coinvolgimento di interi lobi del polmone.

• Haemophilus Influenzae
• Streptococcus pneumoniae
• Staphilococcus Aureus - MRSA
• Legionella pneumophila (anche se estremamente rara in un contesto normoimmunitario)

 

Fisiopatogenesi : è una fenomeno comune a tutte le reazioni infiammatorie acute da fattore infettivo : inizialmente si ha iperemia ed effetto edemigeno con riversamento di essudato infiammatorio negli alveoli; secondariamente si ha infiltrazione neutrofila dell'edema e della parete alveolare con suppurazione; terziariamente, il reclutamento di linfociti T CD4 Th1 che andranno ad attivare una risposta macrofagica (disattivando quella neutrofila) tramite INF-gamma.

• Localizzazione ben precisa del focus suppurato : siccome si parla di batteri relativamente immoti e no particolarmente infiltranti gli spazi interalveolari e soprattutto interlobari, impediscono la diffusione capillare del patogeno nel polmone.

 

Diagnosi differenziale - radiografia del torace : ad una lastra del torace si può osservare una porzione del polmone abbastanza circoscritta estremamente ed uniformemente opacizzata - epatizzazione del polmone - per via della formazione di essudato purulento; nella maggior parte dei casi è localizzato a solo uno dei lobi del polmone, ovvero quello inferiore.

Broncopolmonite : flogosi acuta sparsa in piccoli focolai in tutto il parenchima polmonare, comprendendo piccole vie aeree - bronchioli terminali - e sacche alveolari - con riempimento di questi ultimi con essudati infiammatori di tipo non suppurativo o solo scarsamente suppurativo; è una patologia carattersticamente causata da tutti quei fattori infettivi con una elevata diffusibilità polmonare e virulenza - parassiti intracellulari o effetti tossici - ma scarsamente chemotattici per le cellule della difesa immunitaria macrofagica.

Fattori eziologici : sono tutti fattori ad elevata diffusibilità (quasi capillare) all'interno del parenchima polmonare.

• Parassiti intracellulari :

Virus di vario genere (coronavirus, orthomyxovirus)
Agenti fungini (spore)
Batteri intracellulari (chlamydia pneumoniae, mycoplasma pneumoniae)

• Agenti tossici :

Gas nocivi ed irritanti
Sostanze volatili irritanti meccanicamente o chimicamente
Tossici volatili

Diagnosi differenziale - radiografia del torace : ad una lastra del torace di può osservare, a differenza della polmonite, un'opacizzazione sparsa in quasi tutto il parenchima polmonare in piccoli foci.

 

MALATTIE POLMONARI DA IPODIFFUSIONE :

 

 

Sono tutte malattia che mi colpiscono l'interstizio polmonare virtuale posto all'interno del setto alveolare

Interstitial lung deseases - IDL : malattia causata da una fibrosi ed un inspessimento permanente dell'interstizio dei setti alveolari tramite l'induzione di un meccanismo flogistico cronico in risposta ad una continua esposizione inalatoria a particolari fattori irritanti, allergenici, antigenici o autoimmuni.

Caratteristiche patologiche : l'inspessimento per degenerazione sclerosante (fibrosa) dell'interstizio nel setto alveolare determina due principali risultati patologici :

• Ipossia senza ipercapnia : l'inspessimento del setto alveolare determina una riduzione della diffusione dell'ossigeno dall'aria alveolare al sangue, con un conseguente calo della pressione parziale di ossigeno arteriosa e della saturazione dell'emoglobina (con possibile cianosi in seguito a malattia grave); purtuttavia, essendo l'anidride carbonica estremamente più diffusibile dell'ossigeno, inspessimenti sostenuti dell'interstizio alveolare non ostacolano la dispersione della capnia e, quindi, non si ha ipercapnia.

 

• Riduzione della compliance polmonare : essendo la compliance polmonare essenzialmente condizionata dalla finezza dei setti alveolari e dal loro contenuto in fibre elastiche, l'aumento di cellule e de fibre collageniche all'interno del parenchima polmonare determina una riduzione della capacità espansiva del polmone, necessitando di sforzi maggiori da parte dei muscoli inspiratori.

Fattori eziologici : sono tutti quei fattori che possono stimolarmi una fine e dispersa infiammazione cornica nell'interstizio alveolare, quindi antigeni deboli ma persistenti.

• Esposizione cronica a polveri sottili antigeniche : inspirazione cornica di polveri minerali di silice, amianto, berillio, o organiche - enzimi fungini nelle lavorazioni agroalimentari - date dall'esposizione in ambiente lavorativo o dalla vicinanza di abitazioni a luoghi di lavorazione dei materiali.
• Assunzione cronica di particolari farmaci : particolari farmaci da assumere per via inalatoria possono dare, comportandosi da apteni o liberando DAMPs tramite danneggiamento delle cellule, infiammazione cronica interstiziale con fibrosi.
• Malattie autoimmuni del connettivo : malattie principalmente determinate dal traghettamento del collagene del connettivo mediante immunoglobuline - LES - possono causare alla lunga la formazione di fibrosi ed inspessimento dell'interstizio degli alveoli.
• Infezioni croniche : infezioni di particolari agenti patogeni persistenti ed a bassa antigenicità - SRV, funghi, chlamydia - possono causarmi la fibrosi del tessuto interstiziale alveolare.
• Atopia : in una condizione molto simile alle all'asma (stato terminale e permanente dell'asma bronchiale) si può determinare un rimodellamento finale dell'interstizio alveolare.
• Neoplasia : per la loro persistenza ed elevata capacità proliferative possono permeare attraverso il setto alveolare andando a localizzarsi nell'interstizio, inspessendolo.

 

Meccanismo fisiopatologico : il meccanismo ricorda molto quello dell'asma bronchiale poiché, anche in questo, avviene un rimodellamento della parete (questa volta alveolare) tramite l'induzione di una risposta infiammatoria cronica; in particolare si ha :

• Attivazione dei macrofagi alveolari : i macrofagi vanno a fagocitare l'antigene provocando la propria attivazione con il potenziamento della fagocitosi e la secrezione di citochine proinfiammatorie primarie; in questo modo richiamano ulteriori macrofagi e cellule T CD4.
• Reclutamento della risposta adattativa riparatoria : vengono reclutati in loco i linfociti T CD4 che, nella persistenza dello stimolo antigenico vanno ad attivare la risposta riparativa dei macrofagi con secrezione di TGFbeta, dell'FGF e del PDGF.
• Inspessimento dell'interstizio : siccome stimolati dai fattori di espressione genica i fibroblasti, da inattivi, vanno in contro ad uno switching fenotipico a secernente e attivo, trasformandosi anche in miofibroblasti, ed andando ad inspessire in modo iperplastico l'interstizio dei setti alveolari.

 

Diagnosi differenziale :

• Radiografia al torace : l'inspessimento fibroso dell'interstizio provoca una diffusa opacizzazione a "vetro smerigliato" del parenchima polmonare, senza una locazione preferenziale.
• Diagnosi anatomopatologica : i setti alveolari possiedono i normali 3 strati, come i setti normali, ma sono molto più inspessiti nel proprio parenchima interstiziale.

 

 

SINDROMI DA MISCMATCH VENTILAZIONE/PERFUSIONE :

 

 

Embolia polmonare : patologia caratterizzata dalla totale esclusione dalla perfusione di una porzione di alveoli polmonari, più o meno grande, irrorati da un vaso occluso per il distacco o iniezione, e migrazione all'interno del circolo  polmonare di un embolo di materiale, solido o fluido, non solubile nel plasma sanguigno.

Fattori eziologici : tutti gli emboli cella circolazione venosa periferica in grado di passare attraverso il cuore destro.

Trombi venosi : trombi formati nelle vene sistemiche a lento flusso, specialmente quelle degli arti inferiori o della circolazione mesenterica, che una volta distaccati (poiché parzialmente proteolizzati) vanno a migrare all'interno della circolazione polmonare.
Emboli gassosi
Emboli solidi da rotture di vasi
Emboli fluidi non idrosolubili : sono principalmente emboli adiposi provenienti dalla midollo osseo dopo fratture scomposte.

Fisiopatogenesi : normalmente il distretto più coinvolto dalla migrazione di emboli sistemici tramite il cuore destro è la circolazione polmonare di destra, poiché l'arteria polmonare è più grande ed ha un angolo più diretto.

• l'embolo entra nel cuore destro
• Viene pompato all'interno della circolazione arteriosa polmonare
• Si ha l'otturazione di u vaso con una dimensione paragonabile e l'esclusione acuta dalla circolazione del segmento a valle
• Si ha una acuta riduzione del letto capillare polmonare con aumento delle resistenze nella piccola circolazione
• Si ha un aumento del postcarico del cuore destro con attivazione delle compensazioni cardiache (tachicardia)
• Si ha aumento dello spazio morto fisiologico con stimolazione dei comportamenti compensatori per l'ipossia (tachipnea)

 

Se il trombo è grande si può passare direttamente a collasso cardiocircolatorio per il bassissimo ritorno venoso giungente al ventricolo sinistro.

Sintomi e segni clinici : i sintomi sono relazionati ad un aumento dello sforzo cardiaco, principalmente per meccanismi di compenso, e ad un aumento dello spazio morto alveolare fisiologico.

• Dolore toracico
• Difficoltà respiratoria : principalmente denotata dall'aumento della frequenza respiratoria, con respiri poco profondi - tachipnea - per la diminuzione dell'efficienza polmonare nell'ossigenare il sangue (la maggior parte del parenchima polmonare non possiede irrorazione)
• Tachicardia e palpitazioni : sono date, fondamentalmente, dall'aumentata stimolazione cardiaca tramite meccanismi di compenso intrinseci e neuroumorali (catecolaminergici) per superare la resistenza nel ridotto letto capillare.
• Riduzione della saturazione ematica : la riduzione della membrana alveolo-capillare funzionale, poiché irrorata dal sangue, causa una diminuita efficienza nella saturazione dell'Hb durante la sua permanenza polmonare.

 

Diagnosi di laboratorio differenziale  - scintigrafia ventilatoria-perfusoria: per valutare il mismatch ventilazione/perfusione si va prima a valutare la quantità di parenchima perfusa dal sangue, iniettando nel soggetto un mezzo scintigrafico radioattivo, e successivamente si valuta la porzione di parenchima polmonare ventilato, facendo respirare al soggetto una sospensione radioattiva scintigrafica; se le due impronte scintigrafiche non corrispondono è presente un mismatch ventilazione/perfusione.