Patologia e fisiopatologia dell’emostasi

MALATTIE DELL'EMOSTASI :

Malattie trombotiche : sono delle condizioni patologiche caratterizzate dalla più facile formazione di trombi bianchi o rossi intravascolari non opportuni, questo avviene per la variazione nei parametri della triade di Virchow - ipercoagulabilità, turbolenza del flusso, anormalità endoteliali.

Malattie emorragiche o diatesi emorragica :  è una condizione patologica caratterizzata da malfunzionamenti dell'emostasi primaria, secondaria o dall'indebolimento della struttura vascolare, di tipo acquisito o innato, in grado di aggravare anche piccole emorragie o di aumentarne di molto la frequenza, anche in seguito a traumatismi minimali dei tessuti.

[thesaurus] da diàthesis (greco antico) : indica, con il suffisso successivo, il tipo di risposta abnorme che un sistema biologico si trova predisposto, in modo acquisito o innato, a dare in seguito ad un determinato stimolo.

Emorragia : è un fenomeno patologico, nella maggior parte dei casi, o fisiologico (nelle mestruazioni), nel quale si ha la fuoriuscita di sangue dai vasi per lesione, non riparata, dei vasi stessi.

Emorragia interna : sono le emorragie nate dalla rottura di vasi situati all'interno dei parenchimi dell'organismo; sono le emorragie più gravi, in quanto hanno maggiori opportunità di causare functio laesa.

• Ematomi : sono dei sanguinamenti che avvengono all'interno dei parenchimi solidi degli organo o del tessuto connettivale.

 

Es: ematomi intramuscolari : si formano in seguito a grossi traumi concussivi

• Sanguinamenti dentro cavità preformate : sono dei sanguinamenti che avvengono all'interno di cavità preformate del corpo - capsule articolari, cavità sierose, cisterne cerebrali ecc - e che si possono  evolvere in modo fibrotico, formando tessuto di granulazione e quindi aderenze o riempimenti cicatriziali.

 

Es : emartri : sono dei versamenti sanguigni all'interno delle capsule articolari che, una volta evoluitisi nella direzione del tessuto di granulazione, determinano la formazione di riempimenti fibrosi-cicatriziali con formazione di anchilosi.

Emorragia esterna : sono le emorragie nate dalla rottura d vasi in comunicazione, fisiologicamente o patologicamente, con l'esterno del corpo, causano genericamente una più o meno grave perdita di volume ematico intero, con conseguente problemi cardiocircolatori acuti o anemici tardivi.

Fisiopatologia delle emorragie : le emorragie causano malfunzionamento e danno dei tessuti dell'organismo attraverso 3 meccanismi differenti :

Problemi al sistema cardiocircolatorio :

• Anemizzazione : piccoli sanguinamenti continui, con stillicidio irrefrenabile di sangue intero, mantengono costante la volemia plasmatica (per i meccanismi di compenso) ma possono aumentare la perdita di ferro ed emazie da parte dell'organismo, causandomi anemie emorragiche o ferroprive.

 

• Shock emorragico : copiose perdite di sangue intero, in seguito a gravi emorragie (frequentemente esterne) con lesione di grandi vasi, determinano più che un fenomeno anemico (il sangue permane concentrato) un fenomeno di tipo ischemico generalizzato; si ha perdita della volemia, quindi calo della frequenza cardiaca ed un ulteriore calo di pressione di perfusione (nella spirale dello shock)

Problemi di compressione : la crescita di una massa sanguigna all'interno di un tessuto solido e parenchimatoso, soprattutto se compresso dentro un contenitore poco estensibile (cuore nel pericardio o cervello nella scatola cranica) determina una riduzione del volume del parenchima, con spremitura del suo contenuto sanguigno o, addirittura, un'erniazione dello stesso attraverso gli orifizi naturale del contenitore.

Es : Versamento pericardico con tamponamento cardiaco, o erniazione del bulbo cerebrale per aumento della pressione intracranica.

EMOSTASI : fenomeno vascolo-cellulo-enzimatico attivo in grado sia di fermare l'emorragia con la formazione di un trappo emostatico solido, sia di avviare e facilitare la risposta riparativa del tessuto, con la formazione di un'impalcatura fibronectinica per macrofagi e fibroblasti e la secrezione di fattori fitogeni e di differenziazione; questo fenomeno si svolge attraverso la successione di 3 fasi ben distinte :

• Fase vascolare : prima risposta vasocostrittiva della tonaca muscolare, immediatamente dopo la lesione vascolare, in grado di ridurre il lume e la portata dei vasi lesi per ridurne (senza bloccare) l'emorragia; questo avviene attraverso 3 vie parallele ma differenti :

 

Risposta miogena : contrazione immediata del muscolo liscio vascolare dopo una sua stimolazione lesiva diretta (concussiva o lacerante)

Risposta endoteliale : contrazione lievemente ritardata del muscolo liscio, provocata dal rilascio di ADP, K ed endoteline dell'endotelio danneggiato, con il loro successivo legame ai recettori 7TM calcio stimolanti del miocita.

Risposta ortosimpatica antidromica : vasocostrizione tardiva e poco precisa dei vasi sanguigni irroranti tutto il dermatomero possedente la lesione vascolare, causata dallo stimolo riflesso ortosimpatico scatenato dal segnale dolorifico antidromico, risalente le fibre nocicettive sino ai nuclei ortosimpatici del midollo toracico.

• Fase piastrinica o emostasi primaria : seconda, in termini di tempo ma non d'importanza, risposta emostatica che vede la rapida formazione di un aggregato piastrinico membranoso - trombo bianco - per una reazione a catena di attivazione ed aggregazione cellulare, finalizzato sia a suturare efficacemente le piccole lesioni vascolari, sia ad avviare la coagulazione ematica ovvero l'emostasi secondaria, per la formazione del substrato membranario sul quale agiscono gli enzimi coagulativi.

 

• Fase plasmatica o emostasi secondaria : ultima risposta emostatica che vede la cascata di polimerizzazione (trombina dipendente) del fibrinogeno plasmatico in un solido tappo di fibrina - trombo rosso - resa possibile dal substrato membranario fornito dall'aggregazione piastrinica, con la funzione di suturare velocemente anche le falle vascolari più grandi e di iniziare il processo flogistico-riparativo, sia per la produzione di fattori chemotattici, sia per l'avvicinamento dei lembi vascolari in seguito a ritrazione del coagulo.

EMOSTASI PRIMARIA - FASE PIASTRINICA :

Fattori importanti per la coagulazione :

Fattore di Von Willebrand : grande proteina plasmatica di 2800 aminoacidi (250KDa), circolante in forme dimerizzate di 500KDa ciascuno e prodotta dalla degranulazione infiammatoria acuta sia delle cellule endoteliali (corpi di Weibel-Palade), sia delle piastrine, con la funzione di aggregarsi in enormi eteromultimeri circolanti, reclutando nella polimerizzazione altri fattori plasmatici, in grado di facilitare l'emostasi primaria, in particolare l'adesione delle piastrine al collagene, e l'emostasi secondaria, proteggendo il fattore VIII della coagulazione; esso specificamente lega :

Fattore VIII della coagulazione

Glicoproteina Ib trombotica

Dimerizzazione e multimerizzazione

• Facilitazione dell'emostasi primaria (trombo bianco arterioso) : il fattore di vW possiede una grande affinità di legame, sia per il collagene scoperto, sia per il recettore Ib delle piastrine; non appena i suoi multimeri si attaccano, quindi, ad una porzione di connettivo esposto al circolo plasmatico, esso recluta le piastrine, facilitandone il legame del loro recettore diretto - Ia/Iia - quindi l'attivazione tramite recettori 7TM e la degranulazione. Con il conseguente avvio della cascata di aggregazione piastrinica.
• Facilitazione dell'emostasi secondaria (trombo rosso venoso) : il fattor di vW possiede la funzione di sequestrare nella propria struttura, proteggere dalla degradazione proteolitica plasmatica e concentrare nella zona del trombo bianco il fattore VIII della coagulazione; in questo modo si ha la stimolazione della coagulazione nella porzione di danno endoteliale.

 

Efficienza dipendente dalla dimensione : l'efficienza del fattore vW è direttamente proporzionale alle dimensioni dei suoi eteromultimeri plasmatici; esso, quindi, si presenterà in una rosa di molecole a crescente efficienza via via che le sue dimensioni aumentano; questo si verifica poiché, un grande multimero presenta più probabilità di legare il collagene e di fissarci il recettore Ib delle piastrine.

Piastrine : sono dei piccoli frammenti cellulari membranari a sacca ripiena di citoplasma, privi di nucleo e di attività biosintetica, dalla concentrazione plasmatica di 300000 per uL, possedenti sia un corredo mi proteine transmembrana - recettori e glicoproteine di legame meccanico - in grado di legare la piastrina al collagene e alle altre piastrine, attivandola, ed un corredo di granuli secretori preformati in grado di stimolare l'emostasi secondaria e l'inizio della cascata di attivazione e aggregazione piastrinica; esse hanno 2 funzioni fondamentali :

• Riparano le piccole lesioni vascolari in modo immediato, tramite la formazione di un trombo bianco.
• Stimolano la formazione di un trombo rosso fornendo ai fattori coagulativi un substrato di membrana plasmatica sul quale attaccarsi e concentrando i fattori coagulativi in loco.

 

Granuli secretori preformati delle piastrine : sono una sere di piccole vescicole secrete in caso di attivazione della contrazione e compattazione piastrinica, riempite da :

• Elementi dell'emostasi secondaria : fattore V, fattore VIII, fibrinogeno, in grado di aumentarne l'efficienza.
• Calcio : servirà da cofattore per le proteasi della cascata emostatica secondaria.
• ATP e ADP : agiscono sui recettori purinergici delle piastrine al fine di aumentarne l'attività adesiva piastrina-piastrina, ossia per catalizzare la veloce formazione di un tappo piastrinico

 

Recettori piastrinici : sono i veri fattori che consentono le due funzioni specifiche delle piastrine (formazione del trombo bianco e stimolazione dell'emostasi secondaria) e possono suddividersi in due famiglie di proteine transmembrana :

Recettori di trasduzione : sono delle proteine 7TM in grado di mediate una cascata di trasduzione del segnale associata al cAMP o al calcio intracellulare, i grado di attivare o inibire la degranulazione e l'aggregazione piastrinica.

• Recettori purinergici per ADP/ATP : sono i recettori P2Y12, P2Y1 (per ADP) e P2X1 (per ATP) associati ad una G inibitoria, in grado di attivare una fosfatidildiesterasi che abbassi i livelli del cAMP intracellulare (normalmente alti) attivando la piastrina (come nel muscolo liscio).
• Recettori purinergici per adenosina : sono recettori che, una volta attivati dal prodotto della degradazione circolatoria dell'ADP e ATP - l'adenosina - vanno ad aumentare il cAMP intracitosolico, stimolando la contrazione, l'attivazione e la degranulazione della piastrina.

 

Ruolo regolatorio opposto di ATP-ADP/adenosina : avendo ADP/ATP e adenosina due famiglie di recettori purinergici con un effetto perfettamente complementare - i primi attivatori ed i secondi inibitori piastrinici - questi due fattori esercitano due azioni opposte sulla trombosi arteriosa da trombo bianco :

ATP/ADP : sono i primi fattori immessi in circolo dal danno endoteliale, dalla sofferenza cellulare e dall'attivazione e degranulazione delle piastrine collegate al collagene tissutale scoperto; questi causano l'attivazione maggiore delle piastrine già legate e l'adesività piastrina-piastrina di quelle non ancora legate.

Adenosina : se il processo di danno non è mantenuto, ma è solo momentaneo e subito riparato, l'ATP e ADP liberate in circolo vengono presto riassorbite dai tessuti che le riducono e le reimmettono in circolo come adenosina libera; questa trasformazione, quindi, segna la guarigione del tessuto e temporizza la vita di un trombo bianco (se la lesione è risolta)

NOTA MEDICA ! Dipiridamolo come farmaco antiaggregante
È un farmaco in grado di stimolare i recettori purinergici per l'adenosina, andando a potenziare il comportamento antiaggregante di quest'ultima.

• Recettori di legame al collagene : sono dei recettori in grado di aumentare il calcio intracitosolico con il semplice legame ai fattori di adesione delle piastrine.

 

Recettori di adesione glicoproteici : sono tutte glicoproteine, costitutivamente più o meno attive, in grado di consentire l'adesione della piastrina al collagene, al fattore di vW o ad altre piastrine, favorendo il vero e proprio trombo bianco.

• Glicoproteina Ib :  consente il legame, estremamente facile, della piastrina con i multimeri del fattore di vW; in questo modo rende molto più semplice il rapporto della proteina Ia/Iia con il collagene.
• Glicoproteina Ia/Iia : consente il legame diretto della piastrina con il collagene tissutale scoperto, senza la mediazione del fattore di Willebrand.
• Glicoproteina Iib/IIIa : normalmente è poco attiva ed affine al proprio ligando, tuttavia, non appena il calcio intracitosolico della piastrina viene innalzato per il suo legame al collagene o per l'attivazione dei suoi recettori purinergici, la sua struttura si estende e diviene attiva; essa ha la funzione di legare fra loro le piastrine : essa lega il fibrinogeno e lo sfrutta da ponte intercellulare per collegarsi ad un altro recettore Iib/IIIa.

 

Cascata di adesione delle piastrine :

• La piastrina si lega al collagene coartato con il fattore di vW, sia tramite la glicoproteina Ib, che tramite la Iia/IIIa.
• Un recettore 7TM collega il collagene del tessuto ed attiva la cascata del calcio nella piastrina.
• La piastrina si compatta contraendosi (ritraendo anche i lembi del vaso) liberando i propri granuli secretori di ADP/ATP, fattori coagulativi, fattore vW.
• La miscela ATP/ADP stimola i recettori purinergici della piastrina e catalizza l'attivazione delle glicoproteine di legame Iib/IIIa sia delle piastrine legate sia di quelle vicine al trombo.
• I recettori Iib/IIIa acquistano la capacità di legare ad alta affinità il fibrinogeno che fa da ponte per l'aggregazione piastrinica.
• Ogni piastrina aggregata libera i propri granuli di secrezione amplificando maggiormente la catena di coagulazione.

 

• Regolazione della dimensione del trombo bianco - ADAMTS13 : è una metallo-proteasi normalmente presente nel plasma ad una certa concentrazione, in grado di limitare il processo di adesione (e quindi attivazione) delle piastrine sul collagene scoperto andando a clivare i fattori vW legati ai loro recettori rendendoli meno funzionali per il legame del collagene.

• Regola della stasi di virchow e ADAMST13 : siccome questa metalloproteasi antiaggregante è portata dal flusso sanguigno, un flusso sanguigno diminuito (o addirittura una stasi) comporta una suo basso apporto ed una sua bassa azione; qui si possono formare dei multimeri di vW molto grandi, aumentando la possibilità di causare trombi.

 

NOTA MEDICA ! Porpora trombocitopenica
È una malattia causata dalla perdita della funzione di ADAMST13 sino ad un rimanente 1-20% di quella originale

Approcci medici terapeutici antiaggreganti :

Limitare la produzione di fattori lipidici protrombotici : particolari farmaci, come l'aspirina a basse concentrazioni (aspirinetta o cardio aspirina) od il paracetamolo, permettono l'inibizione della COX1 macrocitaria e delle piastrine nel loro circolo mesenterico; questo riduce la loro capacità di secernere vasocostrittori e protrombotici di origine lipidica.

Limitare l'azione dei recettori purinergici ADP/ATP e potenziare i recettori Adenosinici : l'azione di molti farmaci , come il dipiridamolo, verte sul potenziamento della segnalazione disattivante dei recettori adenosinici e sul silenziamento della segnalazione attivante di ATP/ADP (per l'inibizione della fosfodiesterasi)

Limitare il rapporto delle glicoproteine Iib/IIIa : alcuni farmaci permettono di inibire la cascata esponenziale di legame delle piastrine alla radice.

DISTURBI DELL'EMOSTASI PRIMARIA : sono tutti quanti quei fattori che mi vanno ad intaccare o la funzionalità delle piastrine o la funzionalità del fattore di vW.

• Fattori che mi intaccano la funzionalità complessiva piastrinica : sono tutti quei fattori che mi vanno a variare il numero delle piastrine o la qualità delle piastrine.

 

• Malattie di vW : sono tutti quei fattori che mi vanno ad aumentare o a diminuire le dimensioni dei multimeri di vWF, ovvero, quei fattori che mi vanno ad aumentare o a diminuire la funzionalità protrombotica.

VARIAZIONE DELLA QUANTITA' DI PIASTRINE :

Trombocitopenia : principale patologia dell'emostasi primaria caratterizzata da una diminuzione del numero di piastrine circolanti al di sotto delle 50000 unità per mm cubico (rispetto al normale valore di 300000unità/uL) e determinante una sintomatologia basata sulla carenza nella veloce suturazione delle piccole perdite di sangue in seguito ai fisiologici microtraumatismi endoteliali; in pratica, la suturazione delle falle vascolari si baserà solo sulla lenta fase plasmatica, permettendo una minima perdita di sangue.

Imp : l difetti dell'emostasi primaria sono differenti sintomatologicamente da quelli dell'emostasi secondaria: mentre i primi, infatti, danno solamente tanti piccoli sanguinamenti autolimitanti e dispersi nelle zone di maggiore traumatismo endoteliale del corpo (cute, muscoli ecc) i secondi danno sanguinamenti copiosi e scarsamente autolimitanti, con formazione di grandi ematomi in seguito a danni maggiori dei vasi

Segni e sintomi delle trombocitopenie : sono tutti basati su tanti piccoli sanguinamenti, nelle zone più soggette a traumi fisici del corpo, con raccolte di sangue che possono essere più o meno marcate a seconda dell'attività piastrinica residua ed a seconda dell'attività coagulativa del soggetto.

• Ecchimosi nelle zone di piccoli traumatismi
• Porpora : colorazione rossa della pelle per piccoli e frequenti fuoriuscite di globuli rossi, seguite ad accumuli di emosiderina.
• Gengivorragie
• Epistassi
• Emorragie gastrointestinali o urinarie
• Piccole emorragie cerebrali : sono le problematiche più temute, anche se sono molto rare.

 

Fattori eziologici delle trombocitopenie : siccome il numero di piastrine in circolo viene determinato da un esatto bilancio tra produzione e perdita di circa 1000000 unità al giorno, allora, le trombocitopenie sono determinate da qualsiasi fattore endogeno o esogeno che mi alteri questo equilibrio.

• Controllo della trombocitopoiesi mediante trombopoietina - TPO : è un meccanismo di regolazione basato sulle dimensioni della popolazione di piastrine, e non sulla loro funzione; in particolare, la trombopoietina viene prodotta con una cinetica costante all'interno del plasma, tuttavia, siccome sia le piastrine sia i megacariociti possiedono recettori in grado di sequestrarla ed inattivarla, più cellule differenziate o in differenziazione sono presenti minore è la biodisponibilità di Tpo e quindi, maggiore è la trombocitopoiesi minore è la sua stimolazione.

 

Imp : questo tipo di regolazione è completamente omeostatica, ossia dipende solamente da fattori interni, e a differenza di quella basata sull'eritropoietina (per gli eritrociti) è molto meno precisa; infatti, è responsabile di un'ampia variazione gaussiana della concentrazione di piastrine.

• Controllo della distruzione delle piastrine : le piastrine possiedono 2 sistemi di degradazione all'interno del corpo, entrambi fisiologici o patologici a seconda della loro cinetica :

 

Consumo trombotico "utilizzo" delle piastrine : al livello dell'endotelio vascolare di tutto il corpo vi è una continua necessità, e quindi consumo, di piastrine circolanti per andare a suturare tutte quelle microlesioni vascolari, del tutto fisiologiche che si formano continuamente per i continui microtraumi dei tessuti; vi è quindi una continua perdita di piastrine che, di norma, non causa alcun problema patologico.

Trombocitocateresi : la vita delle piastrine è molto più corta di quella eritrocitaria - 10 giorni contro 120 - quindi la milza attua un costante processo di degradazione delle piastrine senescenti permettendone un tournover, normalmente, senza alcuna sintomatologia patologica.

Disturbi da diminuita produzione : come per le anemie da produzione possono essere date o da disturbi della staminalità del progenitore multipotente, o da disturbi di differenziazione/staminalità della linea megacariocitica-eritroide.

• Disturbi della staminalità multipotente - pancitopenia (disturbi della differenziazione di megacariociti) : riduzione della staminalità delle cellule progenitrici multipotenti e carenza della produzione di tutti gli elementi figurati ematici, comprese le piastrine; si avrà trombocitopenia associata sempre a pancitopenia.

 

Fattori eziologici :

Panirradiazione con radiazioni ionizzanti a 3-6Gy
Farmaci anti neoplastici chemioterapici(antireplicativi)
Sindrome autoimmune contro il midollo
Infezione virale dei precursori midollari
Degenerazione del midollo per invasione neoplastica o fibrosi

• Disturbi della differenziazione/staminalità unipotente - trombocitopenia (disturbi della differenziazione di piastrine): riduzione della replicazione delle cellule unipotenti della linea eritroide-macrocitaria o della differenziazione dei macrociti in piastrine.

 

Ridotto effetto della TPO :

Mutazione del recettore per la TPO : le cellule della linea eritroide megacariocitica non sono più sensibili al TPO e non si differenziano più.

Ridotta differenziazione dei megacariociti :

Mutazione alla miosina MYH2a : siccome la frammentazione dei megacariociti in piastrine necessita dell'attività della miosina contrattile, come fattore di distruzione cellulare, l'inibizione della miosina megacariocita determina una mancata frammentazione e produzione di piastrine.

Disturbi da aumentata distruzione : disturbi che causano una diminuzione della popolazione circolante di piastrine, a produzione aumentata o costante, tramite o una distruzione diretta, o un consumo massivo protrombotico, spesso collegato ad emolisi intravascolare, o tramite un aumento della trombocitocateresi.

• Aumentata distruzione diretta : sono delle sindromi esogene o endogene dove le piastrine vengono distrutte al di fuori dei normali meccanismi emocateretici o protrombotici; solitamente è un fenomeno autoimmune o alloimmune.

 

Fenomeno autoimmune : è la sindrome di aumentata distruzione più comune, nella quale, per meccanismi esogeni o endogeni vengono formati specifici autoanticorpi in grado di opsonizzare e distruggere le stesse piastrine dell'individuo; questo per un meccanismo cateretico  o complemento-mediato.

Meccanismo esogeno :

• Reazione immunitaria evocata contro un farmaco : distruzione emocateretica o complemento-mediata delle piastrine tramite opsonizzazione con anticorpi monoclonali in grado di riconoscere complessi aptene/carrier formati tra un farmaco e le proteine transmembrana delle piastrine.

 

Meccanismo endogeno :

• Porpora trombocitopenica autoimmune TPI : distruzione delle piastrine emocateretica o complemento mediata in risposta alla loro opsonizzazione specifica da parte di autoanticorpi contro le loro glicoproteine transmembrana (in particolare contro quella più abbondante, la glicoproteina 2b/3a); questa sindrome è isolata alle sole piastrine.
• Trombocitopenia autoimmune secondaria : distruzione delle piastrine, emocateretica o complemento mediata, in risposta alla loro opsonizzazione per lo sviluppo di autoanticorpi specifici anti glicoproteina transmembrana, secondari a patologie autoimmuni più gravi e ampie (LES ecc…); questa sindrome comprende contemporaneamente più istotipi nel corpo.

 

Fenomeno alloimmune : sindrome nella quale un soggetto distrugge tramite emocateresi o lisi complemento-mediata delle piastrine di origine allotropica, in seguito alla loro complementazione di anticorpi monoclonali anti-piastrina.

Trombocitopenia neonatale : lisi complemento-mediata ed emocateretica delle piastrine di un feto, per passaggio transplacentare di anticorpi monoclonali antipiastrina fetale, prodotti dal sistema immunitario della madre in seguito ad un precedente traumatico contatto tra sangue fetale e sangue materno.

Trombocitopenia trasfusionale : può avvenire tramite due processi con differente bersaglio : il primo ha come bersaglio le piastrine del ricevente tramite l'erronea trasfusione, assieme al sangue del donatore, anche di anticorpi monoclonali in grado di riconoscerne le glicoproteine di superficie, mentre, il secondo, ha come bersaglio le piastrine del donatore, riconosciute da anticorpi monoclonali preesistenti nel ricevente.

• Aumentata cateresi : sono fenomeni trombocitopenici dati dall'aumento della cinetica nel meccanismo fisiologico di degradazione degli elementi figurati del sangue; questo avviene, in genere, attraverso tutti i meccanismi che provocano una modifica della struttura superficiale delle piastrine.

 

Trombocitopenia in caso di flogosi disseminata :  è un meccanismo di iniziale protezione (almeno un tentativo) del corpo dalla CID (coagulazione intravasale disseminata) basato sulla preventiva distruzione cateretica di parte delle piastrine circolanti, all'interno dei sinusoidi epatici, durante le infiammazioni generalizzate dell'endotelio; questo meccanismo si basa sulla modifica delle glicoproteine superficiali - desialinizzazione - delle piastrine da parte di enzimi esogeni o endogeni del plasma (per esempio la neuroamminidasi batterica in corso di sepsi) poi riconosciute da recettori epatici specializzati nel legame dei gruppi glicoproteici desializzati - recettore di Ashwell - che ne guidano la fagocitosi e l'eliminazione.

• Aumentato consumo : meccanismo tipico delle piastrine che (a differenza dei globuli rossi) essendo delle cellule sacrificate per assolvere alla loro funzione vengono fortemente deplete in caso un'aumentata trombosi per microlesioni vascolari disseminate.

 

Coagulazione intravasale disseminata - DIC : la CID è una reazione emostatica intravasale aberrante, sviluppata in seguito all'estensione dell'infiammazione e delle microlesioni endoteliali (con esposizione di fattori tissutali e collagene)a tutti i vasi del corpo, come reazione alla forte concentrazione di endotossine circolanti secondarie alla disseminazione ematica di batteri patogeni; questo fenomeno porta rapidamente ad esaurire sia le piastrine - trombocitopenia, sia i fattori plasmatici di emostasi secondaria - coagulopatie, determinando emorragie disseminate periferiche, ulteriore ipotensione e shock ipovolemico mortale (se non bloccato in tempo).

Aumentato consumo da alterazione del fattore di vW :

Micro angiopatie trombotiche : ennesimo meccanismo trombocitopenico di consumo delle piastrine, caratterizzato dall'esagerazione dei fenomeni trombotici dovuti alle microlesioni normalmente e fisiologicamente formantisi su tutto l'endotelio vascolare, culminante nell'innalzamento del rischio emorragico e nella lesione intravascolare dei globuli rossi.

Fisiopatogenesi dell'emolisi intravascolare : la coagulazione microangiopatica determina la formazione di piccoli tralci fibrosi circolanti nel plasma che, urtando frequentemente contro i globuli rossi, ne danneggiano la membrana e ne determinano l'emolisi,

Segni e sintomi :

• Aumento del sanguinamento in tutti i letti capillari, anche sottocutanei - porpora
• Anemia emolitica intravascolare con iperbilirubinemia e emoglobinuria

 

Patogenesi :

• Porpora trombocitopenica trombotica : microangiopatia causata dalla carenza plasmatica di ADAMST13 - almeno il 10-20% della funzionalità normale - sia per fattori ereditari che per patologie autoimmuni acquisite, determinante la disinibizione delle molecole di vWF circolanti che, non più clivate, crescono di dimensione sino alla condizioni di multimeri giganteschi (molecolarmente parlando) che "esagerano" il processo di adesione piastrinica, attaccandosi in massa anche sulle normali microlesioni che si formano nei vasi capillari.

 

• Sindrome emolitico uremica : sindrome caratterizzata dalla formazione di complessi multimerici di vWF giganti per la carenza circolatoria di ADAMTS13 dovuta a cause prettamente esogene (a differenza della PTT) legate al suo clivaggio da parte di una tossina batterica - tossina shiga - immessa in circolo durante le diarree emorragiche  gravi in seguito a tossi-infezioni intestinali da escherichia coli o da shigelliosi; questa patologia comporta (allo stesso modo della porpora trombocitopenica) esaurimento delle piastrine per coagulazione sparsa e una sindrome emolitica meccanica per i frammenti coagulati circolanti.

• Trombocitopenia indotta da eparina : condizione iatrogena di forte diminuzione della popolazione trombocitotica nel plasma, in seguito a somministrazione di eparina in soggetti predisposti, causata dalla formazione di anticorpi circolanti capaci di legare un nuovo complesso antigenico formato da platelet cativating factor 4 (carrier) unito all'eparina somministrata (aptene), responsabili sia della degradazione emocateretica delle piastrine, sia del loro maggiorato consumo.

 

Degradazione emocateretica delle piastrine : è dovuta, fondamentalmente, alla loro opsonizzazione da parte degli anticorpi anti PF4-eparina, e la conseguente degradazione tramite sistema emocateretico splenico o cascata del complemento.

Aumento del consumo - microtrombosi intravascolare : l'aumento dei complessi PAF4-eparina ne permette l'interazione con i recettori Fc delle piastrine, causandone l'attivazione e l'aggregazione e in piccoli trombi fibrosi circolanti, proprio come fa il collagene.

Disturbi da aumentato sequestro : disturbi caratterizzati da un aumentato sequestro di piastrine in tutti quei distretti vascolari "spugnosi" in grado i presentare una grande ritenzione di elementi figurati del sangue.

• Ritenzione da splenomegalia : un aumento delle dimensioni della milza provoca un aumento delle dimensione dei suoi seni emocateretici, e quindi, una maggiore ritenzione di elementi figurati del sangue nella sua polpa rossa; in particolare delle piastrine, causando trombocitopenia.
• Condizioni di ipotermia : l'abbassamento della temperatura ematica provoca un aumento dell'adesività piastrinica all'endotelio, e quindi, un aumentata ritenzione all'interno delle sedi a maggiore filtraggio sanguigno.
• Neoplasia vascolare benigna - emangioma gigante : la formazione di grossi gomitoli vascolari di origine puramente neoplastica aumenta la ritenzione al loro interno di piastrine, e quindi, lo sviluppo di trombocitopenia da aumentato sequestro

 

Trombocitosi : situazione patologica di aumento della concentrazione piastrinica sanguigna sino ad oltre 750000 unità/uL.

Eziologia e patogenesi :

Trombocitosi reattive : rappresentano la causa più comune e meno pericolosa di trombocitosi, nella quale l'aumento della conta piastrinica avviene per un aumento della loro produzione in modo secondario a stimoli fisiologici di aumento dell'eritrogenesi o della trombocitogenesi.

Sintomatologia : è sempre caratterizzata da una lievissima ipercoagulabilità che, nella maggior parte dei casi, rimane assolutamente asintomatica.

Cause eziologiche :

• Trombocitosi reattiva da infiammazione cronica : è una maggiore stimolazione dei precursori megacariocitici-eritroidi per un aumentata concentrazione plasmatica di TPO, dovuta a stati cronicamente infiammati, per neoplasie, malattie autoimmuni, o parassiti/virus/batteri difficilmente debellabili tramite sistema immunitario, che possono determinare la costante secrezione delle proteine di fase acuta epatica (tramite stimolazione degli epatociti con citochine proinfiammatorie primarie)
• Trombocitosi reattiva da produzione di EPO : è una maggiore produzione di piastrine in seguito ad una maggiore produzione (alla fonte) di precursori eritroidi-megacariocitici, dovuta alla stimolazione del midollo con l'EPO prodotta durante copiose emorragie o anemie non aplastiche.

 

Trombocitosi familiari o essenziali : rappresentano le cause meno comuni e più pericolose di trombocitosi, nelle quali l'aumento della conta piastrinica avviene, costitutivamente, al di fuori del fisiologico meccanismo di induzione mediante TPO.

Cause eziologiche :

• Trombocitosi familiare : malattia sintomatica ma abbastanza benigna caratterizzata da un aumento costitutivo della trombopoietina circolante, dovuto ad una mutazione del promotore per il suo gene negli epatociti, che trova un nuovo equilibrio di concentrazione piastrinica e sequestro dello stimolante.

 

Sintomi e segni clinici : si hanno poche manifestazioni tromboemboliche intravasali, è una malattia abbastanza benigna.

• Trombocitosi clonali : malattie maligne acquisite nelle quali si assiste ad una espansione clonale dei megacariociti per un aumento genetico della loro staminalità costitutiva, al di fuori della stimolazione con fattori TPO o EPO, causante un aumento elevatissimo della conta piastrinica.

 

Policitemia vera : si presenta un aumento della staminalità dei precursori midollari multipotenti - condizione preneoplastica - con espansione clonale di tutte le cellule del sangue.

Trombocitosi essenziale : si ha una espansione clonale, per aumento della staminalità costitutiva, dei precursori della sola linea eritroide-macrofagica.

Segni e sintomi clinici : si ha un aumento enorme del rischio di trombo-embolia, con frequente formazione di concrezioni piastriniche in circolo.

 

VARIAZIONE DELLA QUALITA' DELLE PIASTRINE : sono tutti quei fattori, genetici o acquisiti, che mi vanno a ridurre la funzionalità delle piastrine influenzandone le principali caratteristiche fisiologiche - attacco al collagene, degranulazione, attacco alle altre piastrine.

Sindrome di Bernard-Soluier : sindrome caratterizzata dalla diminuita capacità delle piastrine di collegarsi in modo diretto e forte al collagene tissutale scoperto dopo una lesione vascolare; questo vinee determinato dalla mutazione puntiforme nel recettore glicoproteico Ib di legame.

Sindrome o tromboastenia di Glazmann : sindrome caratterizzata da un'invariata capacità delle piastrine di associarsi saldamente al collagene ma da una diminuita capacità di aggregarsi (in seguito ad attivazione) in grossi tappi bianchi; questo viene determinato dalla mutazione puntiforme nel recettore glicoproteico Iib/IIIa delle piastrine.

Sindrome della storage piastrinico : sindrome caratterizzata dalla mancata degranulazione in seguito ad attivazione, caratterizzato dalla formazione di strani trombi bianchi con piastrine ricche di granuli, in seguito alla disfunzione, esogena o endogena, dei recettori per i fattori secretagoghi di attivazione piastrinica - recettori purinergici attivatori per ADP/ATP, recettori per il trombossano.

DIMINUZIONE DELLA FUNZIONEL DEL vWF - MALATTIA DI vW : è una sindrome emorragica con una variabile penetranza data da una mutazione genica in grado di diminuire la funzionalità complessiva pro aggregante piastrinica del fattore vW, o la sua abilità di favorire direttamente la coagulazione plasmatica con protezione del fattore VIII.

Segni e sintomi : la sintomatologia di base è identica a quella della trombocitopenia, poiché vengono ad essere inibite proprio le azione delle piastrine in circolo (emostasi primaria) tuttavia, in determinati quadri clinici di deplezione totale o di soppressione del legame vWF/Fattore VIII, si avrà un concomitante quadro d'insufficiente coagulazione plasmatica, o emostasi secondaria, con un quadro sintomatologico ingravescente.

Eziologia : questa malattia possiede sempre una causa di tipo endogeno genetico, che si può presentare in 2 nature differenti.

Nell'80% dei casi - Delezione AD o AR del gene vW : la delezione del gene vW può determinare una patologia con una differente penetranza a seconda della funzionalità residua del vW e delle piastrine dell'individuo, ma in ogni caso caratterizzata dalla diminuzione della funzionalità complessiva del fattore di vW; la manifestazione patologica, quindi, si può presentare sia in codominanza (Eterozigote AD) sia in omozigosi (omozigote AR)

• Malattia omozigote AR: a differenza della malattia eterozigote quella omozigote possiede una penetranza sempre completa, con una sintomatologia sempre molto grave.

 

Epidemiologia della mutazione :

• Frequenza allelica : la frequenza allelica stimata (in Europa e America) è di circa 1/1000 (0,1%) ma può salire "fisiologicamente" sino all'1%.
• Frequenza malattia AD : generalmente è minore della frequenza allelica eterozigote poiché la malattia ha una penetranza incompleta (quindi sempre minore del 100%) per via delle molteplicità di fattori che possono aiutarmi la funzionalità del fattore vW.
• Frequenza malattia AR : la malattia AR possiede una penetranza sempre completa (per via della totale deplezione del fattore vW) con un'espressività sempre abbastanza grave; tuttavia la frequenza dell'omozigote, stimata in base alla frequenza allelica, è abbastanza rara - 1/4milioni

 

Nel 20% dei casi - mutazione puntiforme della qualità di vWF : una mutazione puntiforme missenso del gene vW può determinarne una sua invariata produzione ma una sua variata funzionalità biologica tramite 3 meccanismi differenti di avvelenamento cinetico :
 
Mutazione GOF del sito di taglio ADAMTS13 : una mutazione puntiforme GOF del sito di taglio per ADAMTS13 determina un aumento della cinetica del suo taglio proteolitico, ovvero della sua presenza sotto forma di piccoli multimeri ipofunzionali; in pratica, il fattore vW si lega sempre alle piastrine, con una cinetica inalterata, ma fa fatica ad aggregarle presso il sito di scopertura del collagene visto le sue piccole dimensioni molecolari (numero di gancetti)

Mutazione LOF del sito di legame con le piastrine : il fattore vW, anche se raggiunge le dimensioni appropriate per legare il collagene e reclutare, potenzialmente, le piastrine, non possiede recettori sufficientemente potenti da legare la glicoproteina Ib delle piastrine stesse.

Mutazione GOF del sito di legame alle piastrine : il fattore vW, normalmente, viene reclutato sulle piastrine solo quando il danno endoteliale scopre sufficientemente il collagene tissutale; tuttavia, siccome questa mutazione aumenta la quantità di vW caricato sulle piastrine, che purtuttavia non si associano al collagene poiché non vi sono lesioni, la normale cateresi splenica dei trombociti comporterà una abnorme diminuzione anche della concentrazione di fattore vW, determinando malattia da vW.

Pseudo malattia di vW : in questo tipo di patologia si ha una un quadro patogenetico e sintomatologico molto simile alla malattia di vW, tuttavia, determinato da una mutazione LOF del ligando piastrinico Ib del fattore di vW che, a propria volta, limita il legame delle piastrine ed il reclutamento nella zona della lesione endoteliale; si avrà, quindi, un uguale inibizione della funzionalità del fattore di vW, ma per una mutazione esterna ad esso.

EMOSTASI SECONDARIA - FASE PLASMATICA : è il fenomeno emostatico terminale, più importante e più potente, situato subito a valle di quello primario piastrinico (dal quale è amplificato), caratterizzato dall'attivazione di due cascate proteolitiche differenti ma parallele, l'una prevalentemente di trigger - via estrinseca - e l'altra di amplificazione - via intrinseca - del processo coagulativo, entrambe convergenti sull'attivazione di un'unica ed ultima cascata proteolitica - fattore X/protrombina - in grado di attivare terminalmente, in modo autoamplificato, la polimerizzazione di una struttura polimerica di fibrina in grado di tappare la falla vascolare - coagulo - e di iniziare il processo di rimarginazione.

Fenotipo endoteliale come principale controllore della coagulazione : l'endotelio vascolare, in ogni momento, ha l'abilità di monitorare la condizione del plasma e dell'epitelio a lui sovrastante in modo che, se l'epitelio è lesionato o il plasma presenta particolari fattori infiammatori, esso può sostituire il proprio fenotipo antitrombotico, che impedisce la coagulazione secernendo numerosi fattori inibitori, con un fenotipo protrombotico, in grado di stimolare la coagulazione tramite (principalmente) attivazione della via estrinseca.

Attivazione della via di coagulazione :

• Via estrinseca - attivazione endotelio dipendente : è la principale cascata proteolitica d'attivazione dell'emostasi, senza la quale il coagulo non si può quasi formare, avviata dalla liberazione di fattore tissutale dall'endotelio con fenotipo protrombotico e responsabile della veloce attivazione tramite pochi passaggi proteolitici del fattore X della coagulazione; consente una rapida la limitata attivazione della via comune.

 

• L'endotelio irritato attua lo switching a fenotipo protrombotico e comincia a secernere il fattore tissutale
• Il fattore tissutale attiva con meccanismo proteolitico il fattore VII della coagulazione
• Il fattore VII della coagulazione entra in rapporto con il fattore X e lo attiva - attivazione della via comune.

• Via intrinseca - attivazione endotelio indipendente e amplificazione : è la principale cascata di amplificazione della via comune dell'emostasi, una volta avviata, attivata sia da un  meccanismo trigger della coagulazione (minoritario), caratterizzato dall'autoclivaggio del fattore XII di Hagemann da parte di una superficie polarizzata (collagene, cristalli di acido urico, lipopolisaccaridi), che fa da proteasi iniziale della cascata ma non essenziale per la coagulazione, sia da un meccanismo di auto amplificazione e mantenimento della via comune, caratterizzato dal clivaggio del fattore IX mediante protrombina attivata; in entrambi i casi permette una massiva ma lenta attivazione della via comune.

 

Attivazione da zero ma minoritaria :

• Il fattore XII di Hagemann contatta una superficie negativizzata e si autocliva, attivandosi
• Il fattore XII attivato va a clivare attivando il fattore XI
• Il fattore XI attivato cliva ed attiva il fattore IX
• Il fattore IX attivato si unisce al cofattore XIII e va ad attivare il fattore X - attivazione della via comune.

 

Attivazione di amplificazione della via comune :

• La trombina attivata cliva ed attiva il fattore IX
• Il fattore IX attivato si unisce al cofattore XIII e va ad attivare il fattore X - attivazione della via comune.

 

NOTA ! Importanza della via intrinseca
La porzione iniziale della via intrinseca non è indispensabile alla coagulazione, essa infatti viene surclassata in velocità dall'attivazione della via estrinseca (filogeneticamente più recente), tuttavia, la porzione della  dal fattore IX al fattore X è molto importante per l'ampliamento ed il mantenimento del processo coagulativo; questa viene attivata dalla via comune e, in sua assenza (carenza del fattore VIII), si determinano malattie emofiliche molto importanti.

Via comune della coagulazione : questa via, viene avviata dall'attivazione del fattore X e, tramite l'attivazione della protrombina a trombina, permette sia la trasformazione del fibrinogeno nell'ampio polimero di fibrina  del coagulo, sia l'amplificazione del processo coagulativo stesso (tramite via intrinseca)

• Il fattore X viene attivato a fattore Xa
• Il fattore X attivato si unisce al cofattore V e va ad attivare la protrombina a trombina
• La trombina attiva il fibrinogeno a fibrina e attiva la IX ad Ixa (amplificando la via)

 

Polimerizzazione della fibrina : non appena la protrombina cliva le porzioni cariche amminoterminali, repulsive, del fibrinogeno, si avrà la sua immediata polimerizzazione (poiché tendente naturalmente ad aggregare in complessi) in una rete tridimensionali di fibre unite da interazioni non covalenti

Stabilizzazione del coagulo - fattore stabilizzante : il fattore stabilizzante è una transaminasi in grado di catalizzare dei legami crociati tra lisine e glutammine dei filamenti di fibrina, andando a consolidare il coagulo con interazioni stabili di tipo covalente.

Fattori importanti per la cascata coagulativa :

• Proteasi : sono tutte delle serin-proteasi di tipo zimogeno, attivabili tutte quante solo dal taglio proteolitico ed attive solamente in presenza di calcio (che ne attiva il sito catalitico) derivate tutte da un unico progenitore comune dal quale hanno ereditato la struttura di base, composta da :

 

Dominio NH2
Dominio Gla : è una sequenza di 10-12 aminoacidi, ricca di acido glutammico modificato dalla vitamina K ad acido alfa carbossiglutammico (con due gruppi negatici COO- al posto di 1) per renderlo più affine al legame con il calcio in grado, che attraverso quest'ultimo, permette alle proteasi di legarsi ai fosfolipidi piastrinici per adsorbirsi sulla membrana plasmatica  ed esercitare la propria azione protrombotica.
Dominio EGF x 2 : sono due domini presenti in ogni proteasi ed in grado di legarle fra loro in complessi con un'unica azione protrombotica.
Dominio catalitico : è un dominio contenente serina, e dipendente dal calcio, in grado di clivare sequenze ben determinate.
Dominio COOH

Azione della vitamina K nell'attivazione della trombosi : la vitamina K è essenziale per la formazione di proteine protrombotiche attive : essa si comporta come un cofattore enzimatico capace di veicolare e donare complessi carbossilici agli acidi glutammici delle subunità Gla proteasiche, trasformandoli in acidi alfa carbossiglutammico; in particolare :

• Una chinone reduttasi produce dalla forma inattiva di vitamina K la sua forma attiva - KH2
• Una epossido reduttasi permette la formazione di vitamina K e di acido alfa carbossiglutammico.

 

NOTA MEDICA ! Azione del wafarin come anticoagulante ad azione permanente
Il wafarin possiede la capacità di inibire la chinone reduttasi; questo impedisce la formazione della forma attiva di vitamina K - la KH2 - permettendo una forte, e soprattutto, permanente azione antitrombotica; è utilizzata nelle terapie a lungo termine.

Inibizione e controllo negativo della via di coagulazione :

Fenotipo endoteliale antitrombotico : l'endotelio, quando non è danneggiato o stimolato dal danno al livello dell'epitelio sovrastante (quando è in condizioni normali) presenta l'abilita sia di mantenere la coagulazione del tutto inibita, tramite l'inibizione della via intrinseca, della via estrinseca e della via comune, sia di degradare i coaguli appena formati all'interno dei vasi, tramite l'attivazione del plasminogeno.

Meccanismi d'inibizione della cascata coagulativa :

• TFPI ed inibizione della via estrinseca : è un inibitore delle proteasi dal peso di 43KDa, prodotta principalmente dalle cellule endoteliali sane e dai megacariociti (mantenuta adesa all'endotelio sano) con la caratteristica di presentare 3 sequenze tipiche - sequenze kunitz - in grado di riconoscere e legare, inibendo, il fattore Xa attivato - inibendo l'inizio della via comune - formando  un complesso TFPI-Xa in grado di riconoscere, legare e d inibire anche il fattore VII - inibizione della via estrinseca.

 

• Proteina C attivata ed inibizione della via intrinseca : la proteina C è un zimogeno, prodotto inattivo dal fegato ma attivato sulla superficie dell'endotelio sano tramite il legame con un suo recettore transmembrana- EPCR - e dal successivo taglio proteolitico trombina dipendente catalizzato dalla trombomodulina della superficie endoteliale, responsabile del taglio proteolitico del fattore V - inibendo la via comune - e del taglio proteolitico del fattore VIII - inibendo la via intrinseca.

• Antitrombina III : è una proteina filogeneticamente molto antica (risalente persino ai batteri) appartenente ad un gruppo eterogeneo di inibitrici delle serin-proteasi - serpine - e in grado di essere attivata da molecole glicosamminoglicanico simili, eparina o proteoglicani della superficie endoteliale sana, in un forte inibitore che, competendo con il substrato del fattore Xa e della trombina, si complessa irreversibilmente con la loro tasca catalitica.

 

Meccanismo di degrado del coagulo post trombotica :

• Ruolo del plasminogeno : il plasminogeno è uno zimogeno fibrinolitico, a produzione epatica, che viene inizialmente intrappolato all'interno del coagulo (inattivo) nella cascata trombotica, per poi essere attivato dall'endotelio tronato sano, tramite la secrezione di attivatore del plasminogeno, catalizzando la degradazione della matrice di fibrina dal suo interno.

 

DISTURBI DELL'EMOSTASI SECONDARIA : sono dati da alterazione endogene oppure acquisite da fattori esogeni (quindi transitorie) e sono suddivisibili in due grandi famiglie :

Emofilia o carenza dell'emostasi secondaria : sono malattie caratterizzate dalla disfunzione parziale o totale dell'emostasi secondaria, carenza in quantità o funzione di uno dei suoi componenti, determinanti un'impossibilità nella generazione di una robusta matrice fibrinica sulla quale importare la riparazione del tessuto; ogni emorragia sarà seguita (se abbastanza piccola) da un semplice trombo bianco, fragile e soggetto a frequente rottura, con stillicidio continuo del sangue.

Quadro sintomatologico caratteristico : il paziente possiederà solo la riparazione trombotica veloce dei piccoli traumi vascolari, ma, ad ogni trauma di grosso calibro seguirà una perdita di sangue continuativa sino all'evoluzione di ematomi e raccolte di grosse proporzioni; in questi casi le emorragie sono estremamente temibili.

Classificazione per eziologia : come tutte le patologie della coagulazione le emofilie possono avere una causa di tipo endogeno genetico, o una causa di tipo esogeno acquisito.

Emofilie per cause genetiche : sono di gran lunga le emofilie più rare e sono caratterizzate o dalla bassa produzione (o nulla) di un fattore coagulativo o dalla produzione di fattori coagulativi poco funzionali sia come target, sia come effettori.

• Carenza del fattore VIII - carenza della coagulazione intrinseca : è una malattia di tipo ereditario, X-linked recessiva (con tutto ciò che ne deriva), causata dalla mutazione per delezione (con  diminuzione del dosaggio genico) di fattore VIII della coagulazione.

 

Epidemiologia : frequenza allelica 1:5000, con maschi affetti e femmine portatrici sane (in genere)

• Emofilia D : malattia di tipo ereditario, X-linked recessiva

 

Epidemiologia : frequenza allelica 1:30000, con maschi affetti e femmine in genere portatrici sane.

• Emofilia C : malattia di tipo ereditario, autosomica recessiva (con tutto ciò che ne deriva), causata dalla mutazione per delezione del gene per il fattore XI della coagulazione.

 

Epidemiologia : frequenza allelica pari a 1:1000000

• Alterazioni di altri elementi : fibrinogeno, trombina, fattore tissutale e transglutaminasi.

 

Emofilie per cause familiari : sono causate dal contemporaneo calo della funzionalità di più fattori della coagulazione essenziali, tramite alterazioni endogene o esogene (transitorie) di fattori regolanti la quantità e la qualità dei fattori emostatici circolanti : epatopatie, difetti della vitamina K (ipovitaminosi), coagulopatie da consumo.

• Insufficienza epatica : essendo il fegato compreso nella coagulazione a tutti i livelli, sia nella produzione dei fattori basilari che nella messa in circolo dei cofattori fondamentali al loro funzionamento ed alla loro produzione, l'insufficienza epatica grave da una grave emofilia su molti livelli differenti.

 

Carenza netta della produzione di fattori di coagulazione : siccome il fegato produce, assieme alle proteine di fase acuta, tutti i fattori pro-emostatici delle varie cascate, allora, qualsiasi fattore che mi limiti la capacità biosintetica degli epatociti o il numero stesso degli epatociti  mi causa un abbassamento dei fattori emostatici, con conseguente emofilia di vario grado.

Carente attivazione dei fattori di coagulazione : essendo il fegato responsabile della maturazione dei fattori coagulativi secreti a fattori attivi e funzionali, il calo della sua funzionalità determina una diminuzione della concentrazione ematica di fattori attivi, e quindi, emofilia.

Carente reazione di attivazione del glutammico ad alfa carbossiglutammico : essendo il fegato il principale produttore della bile, ed essendo la bile il principale emulsionante dei grassi intestinali facilitante l'assorbimento dei fattori liposolubili, tra i quali la vitamina K, la ridotta funzionalità epatica o eventuali iperbilirubinemie da ostruzione, possono determinarmi una ipovitaminosi K da malassorbimento, con perdita di funzione del fattore IX, X e della protrombina.

Inappropriati fenomeni di coagulazione intravasale ed esaurimento dei fattori : il fegato è il principale produttore anche dei fattori anticoagulanti, e la sua disfunzione biosintetica può determinarmi celle locali diminuzioni dei tono anticoagulativo basale, con conseguente microtrombosi disseminata ed ulteriore esaurimento dei già scarsi fattori emostatici.

Complicazione con trombocitopenia da sequestro :  la degenerazione del parenchima epatico, nella maggior parte delle volte rappresentata dalla fibrosi, e quindi, dalla cirrosi, da alterazioni della sua irrorazione con sequestro delle piastrine circolanti in seni displastici e conseguente trombocitopenia aggravante il quadro di emofilia.

• Emofilie ipovitaminosi K : essendo la vitamina K fondamentale per la reazione, catalizzata dall'epossido reduttasi, di trasferimento del gruppo carbossilico agli acidi glutammici della sequenza Gal nelle proteasi pro coagulative, qualsiasi sua carenza può causare una carente attivazione di questi fattori, e quindi, una carente cascata coagulativa.

 

Fonti di vitamina K : questa vitamina, chiamata anche chinone, viene costantemente assorbita dagli alimenti grassi, vegetali o animali, come principale vitamina liposolubile grazie all'azione emulsionante della bile; e. oltre alla fonte alimentare, ve n'è una endogena sintetizzata continuamente dalla flora batterica intestinale tramite fermentazione dei composti organici; è molto difficile quindi trovare un'ipovitaminosi K da malassorbimento.

Neonato : i neonati possiedono il più alto fattore di rischio per l'ipovitaminosi K : essi, infatti , non possiedono ne flora batterica autosintetica, ne un pannicolo adiposo sufficiente ad immagazzinarla e neppure una dieta estremamente ricca dell'elemento (il latte è piuttosto povero di vitamina K); alla nascita, quindi, viene in genere effettuata una puntura di vitamina K al neonato.

Malassorbimento generalizzato : sono causate da sindromi che riducono la superficie di assorbimento dell'intestino crasso e tenue; come la resezione intestinale iatrogena, il morbo di Chron od il morbo celiaco.

Malassorbimento dei lipidi : sono tutte quelle patologie che riducono la quantità o la concentrazione della bile all'interno del duodeno; viene così a mancare l'emulsione del contenuto grasso, l'assorbimento delle componenti liposolubili, e quindi, l'assorbimento della vitamina K.

• Emofilie da aumento di consumo : qualsiasi patologia che aumenti in modo preponderante la coagulazione intravasale, attivando anche il meccanismo emostatico secondario (otre a quello primario), determina un aumento abnorme del consumo dei fattori coagulativi secondari causandone una successiva carenza e, quindi, una patologia emofilica.

 

CID o DIC : la coagulazione intravasale disseminata causa la formazione di trombi piastrinici con durata (vita media) sufficiente a triggerarmi il meccanismo dell'emostasi secondaria, con conseguente impoverimento dei fattori di coagulazione, oltre che di quelli trombotici, ed una doppia patologia, trombocitopenica ed emofilica.

Trombofilia o sovrabbondanza di emostasi secondaria : sono malattie caratterizzate dall'iperattività dell'emostasi secondaria, per ultra produzione o mutazione genica qualitativa o fattori esterni agenti sui suoi componenti, caratterizzata da un esagerata tendenza a formare tappi fibrinici trombo-embolici in seguito ad una stimolazione endoteliale lieve o ad una macerazione del sangue fisiologica.

Quadro sintomatologico caratteristico : tutte le malattie caratterizzate da trombofilia (con una differente gravità) possiedono un quadro clinico, costante, con aumento della probabilità di sviluppare fenomeni tromboembolici profondi presso il circolo venoso a bassa velocità, con conseguente possibile evoluzione in trombo-embolia polmonare.

Classificazione per fattori eziologici : i fattori eziologici responsabili di una trombofilia sono quelli già esposti nella triade di Virchow, dalla quale, tuttavia, ogni tipo differente di trombosi intravasale estrarrà un proprio agente eziologico fondamentale ed altri di tipo facilitante, ma non fondamentali.

Trombosi arteriose :

• Danno endoteliale : la principale causa di trombosi arteriosa, visto il costante apporto di fattori anticoagulativi e sequestro dei fattori procoagulativi eseguito dall'elevata velocità di flusso plasmatico, risiede semplicemente nel danno endoteliale da rottura di placca aterosclerotica.

 

Trombosi venosa :

• Stasi sanguigna : essendo il circolo venoso abbastanza lento e tendenzialmente ristagnate, si può avere un basso apporto e rinnovamento di fattori anticoagulanti come l'antitrombina III, la proteina C e la TFPI, favorendo un processo autonomo di avvio della coagulazione intrinseca; soprattutto in condizioni di allettamento e scarsa mobilità post-intervento chirurgico, dove alla stai sanguigna viene collegato il danno endoteliale.

 

• Ipercoagulabilità : è una condizione di aumentata tendenza plasmatica intrinseca a formare tappi di fibrina in presenza di fattori come stasi e danno endoteliale; determinata dall'aumentata azione dei fattori procoagulativi, dalla diminuita azione dei fattori anticoagulativi, o dalla scarsa sensibilità dei fattori procoagulativi all'inibizione da parte di quelli anticoagulativi.

Alterazioni acquisite della sintesi endocrina epatica : qualsiasi fattore che mi sposti la sintesi di proteine epatiche verso il corredo di fase acuta, aumentando il fibrinogeno ed i fattori procoagulativi e, diminuendo i fattori anticoagulativi, porterà a vari gradi di ipercoagulabilità (sempre a basso rischio) a seconda dell'intensità e della durata dell'alterazione.

Trombofilia per stati infiammatori cronici : come per le piastrine e gli stati trombotici, qualsiasi infiammazione cronica determina l'espressione delle proteine di fase acuta epatica, aumentando i fattori procoagulativi circolanti e limitando quelli anticoagulanti.

Trombofilia per terapia anticoncezionale estrogenica : la somministrazione di estrogeni per via orale finalizzati all'inibizione dell'ovulazione porta, in genere, all'aumento della produzione epatica di fattori procoagulativi ed alla diminuzione di quelli anticoagulanti, aumentando di 4 volte il rischio di trombosi venosa profonda.

Alterazioni genetiche dello stato coagulativo del plasma : sono una serie di mutazioni genetiche a i fattori procoagulativi o anticoagulanti, nella maggior parte dei casi asintomatiche, che possono divenire pericolose in seguito alla loro sommazione additiva con altri fattori protrombotici, endogeni o esogeni.

Aumento dei meccanismi procoagulativi - aumento della sintesi : patologia causata da una rara mutazione GOF sul promotore del gene per la protrombina, determinante un costitutivo aumento della sintesi della proteina, con l'innalzamento della sua concentrazione plasmatica di circa  1/3.

• Mutazione Padua : mutazione, scoperta da un professore di Padova, che aumenta l'attività protrombotica di un cofattore della coagulazione.

 

Diminuzione dei meccanismi anticoagulativi - diminuzione della sintesi : patologia causata dalla diminuita concentrazione ematica, e quindi funzione, dei meccanismi anticoagulanti - antitrombina III, proteina C o proteina S; questo per una o più mutazioni LOF che inibiscano, completamente o parzialmente, la loro sintesi epatica.

Diminuita azione dei fattori anticoagulanti su quelli procoagulativi : rosa di alterazioni qualitative geniche GOF caratterizzate da una ridotta attaccabilità dei fattori procoagulativi da parte di quelli anticoagulativi; tra queste,  si annovera la comune alterazione missenso del fattore V di Leiden, che lo rende  inattaccabile da parte della proteina C attivata, pur non modificandone la cinetica e l'attività, aumentando di 7 volte il rischio di trombosi venosa profonda.