I riassunti , gli appunti i testi contenuti nel nostro sito sono messi a disposizione gratuitamente con finalità illustrative didattiche, scientifiche, a carattere sociale, civile e culturale a tutti i possibili interessati secondo il concetto del fair use e con l' obiettivo del rispetto della direttiva europea 2001/29/CE e dell' art. 70 della legge 633/1941 sul diritto d'autore
Le informazioni di medicina e salute contenute nel sito sono di natura generale ed a scopo puramente divulgativo e per questo motivo non possono sostituire in alcun caso il consiglio di un medico (ovvero un soggetto abilitato legalmente alla professione).
Salve, il mio nome è Francesco Benvenuti, e ho deciso di condividere liberamente i miei appunti universitari con la speranza di rendere più facile, ed eventualmente, meno laborioso, il repere delle informazioni e lo studio della fisiopatologia clinica e generale.
Noi tutti, compreso io, abbiamo passato questo piccolo grande scoglio della nostra preparazione didattica con ansia e terrore, tuttavia, vi assicuro, non totalmente giustificati.
Questi appunti sono stati assemblati con un collage di sbobine, appunti personali, riassunti da libri (Harrison e Robbins) e salutari approfondimenti nel mare delle pubblicazioni NCBI; tuttavia, permangono delle imperfezioni (soprattutto sul rene e sul cuore) dovute principalmente (scusate la supponenza) ad inesattezze nelle spiegazioni del professore (Mongillo); posto ciò, incoraggio ad approfondire tali 2 argomenti dalle letture didattiche classiche, in modo da costituire un ordinato disegno mentale.
Sperando che la vostra preparazione possa essere meno faticosa della nostra, vi auguro buono studio ed un’imbocca al lupo per la vostra avventura in questa giungla di patologie e libri.
Come unica e, giuro, ultima richiesta, vi prego di mantenere tali appunti liberi ed “open-source” (noi tutti paghiamo fin troppo in tasse e libri) poiché, se non ci fossimo aiutati almeno tra studenti, il mondo sarebbe colato a picco già da un bel pezzo.
Cordialmente,
Francesco Benvenuti
IPERTERMIA : qualsiasi condizione di aumento della temperatura del nucleo interno caldo sopra alla sua temperatura standard mantenuta (nella media) dall'ipotalamo di tutti gli umani - 36,8 C°
INFLAMMASOMA |
ATTIVAZIONE DELL'INFIAMMAZIONE MEDIANTI NLR E TLR - INFLAMMASOMA : l'attivazione della risposta infiammatoria è soggetta ad una doppia regolazione, una tramite TLRs prevedente la produzione di citochine proinfiammatorie inattive, ed una tramite NLR (nod like receptors) capace di attivare l'oligomerizzazione dell'inflammasoma e conseguentemente l'attivazione tramite caspasi 1 delle citochine a citochine proinfiammatorie attive; in questo modo l'infiammazione è attivata solo se la stimolazione è opportuna, ovvero se vi è un danno alla cellula.
Nod Like Receptors : sono dei recettori intracitosolici, come la NALP3, composti da un dominio PYD, capace di reclutare o una Pyrine (pirina) o un adattatore CARD per attivazione caspasica, un dominio NACHT per l'omoligomerizzazione del NLR (attivato) ed un dominio a braccio LRR (leucine rich domain) capace di inibire tutti gli altri domini quando slegato ma capace di legare una grande famiglia di DAMPs intracellulari (ROS, K, Ca, ADP, ATP, lipidi perossidati) Pirina come principale inibitore della via : viene prodotta costitutivamente dalla cellula con la funzione di inibire la produzione di IL-1β matura, senza il bisogno di dover inibire tutta la cascata del recettore TLR, agendo come un inibitore della risposta infiammatoria in situazioni standard o di bassa gravità e di modulatore della risposta in una scala continua (a seconda della quantità di pirina e di NLR attivato si secerne + o - IL1β) agendo come un chelante del dominio pirinico dei NLR reclutante normalmente le CARD. Cascata esempio della NALP3 - inflammasoma NALP3
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IPERTERMIA NON FEBBRILE : aumento della temperatura del nucleo interno caldo a set-point ipotalamico stabile per insufficienza dei processi termodispersivi.
REAZIONI FISIOLOGICHE DELL'ORGANISMO ALL'IPERTERMIA NON FEBBRILE :
Adattamento fisiologico all'esposizione nel lungo periodo a temperature elevate :
Acclimatamento : fenomeno reattivo del corpo umano all'esposizione per lunghi periodo ad un clima troppo caldo, caratterizzato dalla riduzione progressiva delle risposte tremolitiche ipotalamiche e dall'aumento progressivo delle risposte di adattamento fisiologico/bichimico su lungo termine, restituendo al soggetto una maggiore capacità di compiere sforzi a temperature maggiori, riducendo i sintomi.
Questa situazione viene ottenuta tramite :
Aumento della HSR : la maggiore temperatura del citoplasma cellulare porta ad una maggiore instabilità dei legami H intra catenari e ad una maggiore denaturazione proteica citosolica, con conseguente maggiore stimolazione della UPR (unfolded protein response) che riporterà la situazione alla normalità
NOTA ! Anziani e UPR
Un individuo anziano presenta una Heat Shock protein response abbastanza blanda, questa non permetterà un'efficiente contrasto del maggior tasso di denaturazione proteica, che potrebbe tradursi in un accumulo di proteine malfoldate.
Risposte acute all'esposizione istantanea ad elevate temperature ambientali :
Risposte da stress termico istantaneo : serie di risposte di natura ipotalamica molto veloci (per ridurre al minimo eventuali danni cellulari) finalizzate all'aumento della termodispersione del nucleo interno caldo dell'organismo e (in minore misura) alla diminuzione della produzione termica del corpo.
Ischemia viscerale per vasodilatazione cutanea . Una vasodilatazione troppo violenta e prolungata, spesso associata con i quadri ipotensivi dello shock ipotensivo da colpo di calore, può determinare un'ischemia con sofferenza dei tessuti intestinali.
Ipotonia e ipovolemia da sudorazione profusa : la sudorazione profusa e mantenute senza adeguato apporto idrosalino può determinare una riduzione del volume ed un emodiluizione del sangue, con conseguente ipovolemia anche grave.
DISFUNZIONI FISIOLOGICHE NON GRAVI ASSOCIATE ALL'IPERTERMIA NON FEBBRILE : sono tutte fenomeni di tipo perfettamente reversibile, senza causare rischio per la vita del paziente.
Stress da calore : sensazione di malessere e spossatezza associata all'incapacità di svolgere energicamente un determinato sforzo fisico o mentale, direttamente proporzionale alla temperatura dell'ambiente ed al grado di sforzo richiesto.
Collasso da calore : il soggetto mostra segni più pesanti, quali marcata prostrazione, malessere profondo, giramento di testa, segni della disidratazione, e debolezza marcata sino al collasso (svenimento).
DISFUNZIONE FISIOLOGICA GRAVE ASSOCIATA ALL'IPERTERMIA NON FEBBRILE - COLPO DI CALORE (heat shock) : situazione di estrema gravità, ad alta mortalità, caratterizzata da una reazione a catena iniziante dall'aumento della temperatura corporea sino a più di 40° C (per disidrataizone o estremo calore ambientale) che, tramite un danno ischemico da ipovolemia ed un danno diretto termico alle cellule, alimenta un quadro infiammatorio sistemico grave che si autoalimenta inducendo altra necrosi ed ipertermia, sino a culminare nell'insufficienza multiorgano, nella coagulazione intravasale disseminata, nella emorragia disseminata e quindi nella morte.
NOTA ! Gravità dei frequenti colpi di calore
Frequentemente i colpi di calore sono meno mortali se causati dall'esercizio fisico intenso; questo perché i soggetti che lo sperimentano sono, generalmente, molto allenati ed in ottima salute, così da rispondere in modo vigoroso e risolutivo all'inizio dello stesso; i colpi di calore a riposo, invece, sono caratterizzanti le persone più deboli (come gli anziani) o le persone con una minore autosufficienza (come i bambini piccoli)
Epidemiologia : questa malattia è chiaramente influenzata dal clima di un ambiente, tuttavia colpisce preferibilmente colpisce tipicamente tutti quei soggetti con una minore possibilità di badare a se stessi o alle proprie esigenze fisiologiche, sia per minori mezzi, sia per minore consapevolezza ed autosufficienza : poveri, anziani, bambini non seguiti dai genitori, soggetti isolati e disadattati; la sua incidenza sembra fortemente sottostimata.
Principale patogenesi : è una reazione a catena che, partendo da un danno alle cellule di tutti i parenchimi del corpo (principalmente quello cerebrale, ossia il più sensibile) sia ischemico, sia termotossico, mi determina un aumento di DAMPS e di PAMPS, con aumento della risposta infiammatoria sistemica capace di causare uno shock simile a quello settico.
Cause scatenanti :
NOTA ! Attenuazione sperimentale della risposta da heatshock
La somministrazione a primati di anticorpi anti PAMPs intestinali batterici, per via endovenosa, dopo l'induzione di un heat shock in modo artificiale, ha ridotto considerevolmente della metà la mortalità alla patologia, riducendone la risposta infiammatoria.
Massima temperatura tollerabile dalle cellule dell'organismo : ammonta a circa 42 gradi, ma sopportata solamente per un breve periodo di tempo, dopo il quale intervengono i fenomeni di danno tissutale classico da termotossicità.
Core patologico della reazione :
Aggravanti del processo :
Ipersudorazione
Ipertermia febbrile
Sintomi del processo :
Tachicardia
Iperventilazione --> alcalosi respiratoria
Terapia standard per ammortizzare il processo :
IPERTERMIA MALIGNA : forma ipertermica da iperproduzione calorica, causata da un polimorfismo genetico triggerato dalla terapia iatrogena (il terrore dell'anestesista), nel quale si ha una reazione fisiologica abnorme alla somministrazione di farmaci agonisti del recettore per la rianodina muscolare, ossia gli anestetici volatici (anestetici florurati come l'alotano od i miorilassanti come la succinilcolina), con lo sviluppo di una contrazione muscolare, stimolazione metabolica e stimolazione del mitocondrio abnorme e diffusa, con iperproduzione di calore e morte ipertermica.
Fattore di rischio :
Mutazione dominante GOF del canale del sistema DHPR - Ca - RyR : i soggetti con ipertermia maligna possiedono tutti quanti una mutazione che rende i canali del calcio transmembrana muscolare (in particolare quelli della rianodina o mutazione del gene per la RyR 1) molto più facilmente stimolabili; queste persone, normalmente, non hanno alcun sintomo patologico (anzi, sono ottimi atleti ed in peso forma) tuttavia, la stimolazione del canale della rianodina (di tutti i canali dei muscoli del corpo) avviene ad una dose minore di farmaco rispetto a quella dei soggetti senza il polimorfismo genico (che normalmente è molto maggiore dal dosaggio terapeutico)
Stimolazione di farmaci agonisti della RyR1 :
Patogenesi :
Mutazione sinergica con il farmaco ---> somministrazione del farmaco --> attivazione di tutti i RyR 1 muscolari (non quelli cardiaci poiché differenti - RyR2) --> aumento del Ca muscolare in modo disseminato --> contrattilità muscolare disseminata e iperstimolazione del mitocondrio (ossia del metabolismo) --> aumento del calore del corpo --> acidosi metabolica --> rabdomiolisi --> morte
Epidemiologia :
Trattamento farmacologico :
Inibitori del canale della RyR 1 : sono l'unica terapia per il trattamento dell'ipertemia maligna, essi eliminano alla radice la causa della manifestazione, inibendo totalmente l'azione dei recettori e l'ingresso del calcio.
IPERTERMIA FEBBRILE O IPERPIRESSIA : aumento della temperatura del nucleo interno caldo tramite meccanismo attivo dell'ipotalamo per slittamento del suo set-point ad una temperatura maggiore di quella standard, per opera di un processo infiammatorio sistemico, attraverso il blocco della termodispersione (vasocostrizione e comportamenti conservativi) e l'aumento della termogenesi (meccanismo veloce muscolare dei brividi o "shivering thermogenesis" e meccanismo lento non muscolare o ipertiroidismo)
Attivazione dei macrofagi --> citochine proinfiammatorie primarie o farmaci mimici --> attivazione delle cellule endoteliali e della microglia dell'ipotalamo --> produzione di prostaglandine E2 PGE2 --> diffusione delle prostaglandine fuori dalla barriera EE --> azione sui recettori EP3 dei neuroni ipotalamici --> aumento del cAMP e staratura del set-point
CAUSE GENERALI DELA FEBBRE COME PRODUZIONE DI CITOCHINE PROINFIAMMATORIE PRIMARIE :
FEBBRE IATROGENA : febbre indotta dalla somministrazione di un farmaco
Induzione di danno vascolare con liberazione di DAMPs : flebite asettica : danno vascolare con induzione di una reazione infiammatoria per incanulazione di un vaso durante la somministrazione farmacologica e di terapie di supporto endovenose per lungo tempo.
Liberazione litica di PAMPs in circolo tramite antibiotico : reazione di Jarisch - Herxheimer : durante una severa infezione batterica o di patogeni dotati di membrana, la somministrazione di un antibiotico provoca la massiva lisi delle cellule infettive con un aumento improvviso e repentino dei PAMPs in circolo ed induzione di una febbre elevata ma benigna (poiché segnala il funzionamento dell'antibiotico)
Reazione immunitaria da ipersensibilità contro i farmaci : farmaco come aptene : molti farmaci hanno molecole che si possono comportare da apteni che, una volta complessati con carrier preesistenti nel corpo, possono consentire una risposta infiammatoria da ipersensibilità con sviluppo di una febbre.
Stimolazione diretta della produzione di prostaglandine PGE2 : farmaci mimici delle citochine proinfiammatorie : alcuni farmaci posono interagire con le cellule endoteliali e con la microglia dell'ipotalamo per stimolare la produzione di PGE2 saltando lo step delle citochine proinfiammatorie primarie.
FEBBRE DA NEOPLASIE : le neoplasie possono causare febbre tramite 3 processi differenti
Aumentata suscettibilità alle infezioni : neoplasie del sistema lifomielopoietico : queste neoplasie possono provocare una linfopenia od una granulocitopenia, con conseguente maggiore probabilità di contrarre infezione
Ipersensibilità da farmaci antitumorali : farmaci come apteni : alcuni farmaci antitumorali possono comportarsi come apteni con carrier proteici e causarmi una febbre da citochine proinfiammatorie primarie.
Rilascio di DAMPs da cellule in necrosi o sofferenti : danno tissutale o sofferenza mediata dal tumore : la crescita o la pressione esercitata dal tumore sui vasi di un tessuto può indurre un'ischemia traducentesi in produzione tissutale di DAMPs tossici.
FEBBRE SU BASE GENETICA : febbre causata da malattie autoinfiammatorie (differenti dalle malattie autoimmuni) con liberazione aberrante e sregolata di citochine proinfiammatorie primarie macrofagiche.
Malattie autoinfiammatorie : malattie caratterizzate dall'attivazione generalizzata o localizzata della risposta infiammatoria senza una causa sufficientemente grande a superarne la soglia di normale attivazione; questo per un'eliminazione dei sistemi di controllo continuo dell'inflammasoma o per una errata attività dei recettori per le citochine proinfiammtorie primarie.
Patogenesi : disinibizione dell'infiammasoma --> attivazione dell'inflammasoma per motivi futili --> attivazione dei TLR per motivi futili --> aumento della secrezione macrofagica localizzata di IL1β --> aumento della risposta ipepiretica
Incidenza mondiale : 1/10000 nati vivi
Incidenza in popolazioni isolate (ebrei sefraditi, armeni) : 1/196 nati vivi, con frequenza allelica di 1/7
IPOTERMIE : condizione di abbassamento della temperatura del nucleo interno caldo ben al di sotto dei 36,8 gradi, reputati fisiologicamente standard, tramite (sempre) una cessione di calore all'ambiente esterno non bilanciabile dalla termogenesi ipotalamica; che può arrivare sino ad un quadro di morte ischemica e diretta cellulare , tuttavia senza il processo a catena tipico dell'ipertermia.
Forma di cessione di calore dal corpo :
Fattori di rischio :
Alto rapporto shell/core : le persone più magre ed alte ed i bambini ossia i soggetti con un maggiore rapporto shell/core, possiedono una maggiore perdita calorica in rapporto ad una minore sua produzione e suo mantenimento; sono molto suscettibili ad una veloce ipotermia in presenza di fattori di rischio ambientali.
Soggetto muscolarmente indebolito : il meccanismo principale per la termogenesi acuta in seguito ad esposizione nel breve termine al freddo è il brivido; un soggetto molto indebolito presenta una funzione di brivido inibita, e quindi una risposta minore all'ipotermia e una maggiore suscettibilità.
Alto gradiente di temperatura corpo ambiente : è il fattore che alimenta, principalmente, la funzione di dispersione di calore dal corpo del soggetto, aumentandola in modo direttamente proporzionalmente alla differenza di temperatura.
Grado di umidità ambientale : più l'ambiente è umido più l'aria è densa e satura di acqua, e quindi più la convezione può sottrarre calore al corpo umano tramite semplice moto convettivo rispetto all'aria secca - si culmina nell'immersione nell'acqua gelida.
Velocità del moto di un fluido : più il fluido che lambisce il soggetto aumenta la porpria velocità tangenziale elevata più calore viene sottratto per sottrazione di molecola già riscaldate.
Abuso di sostanze alcoliche : le sostanze alcoliche portano ad una vasodilatazione del distretto cutaneo, aumentando la dispersione di calore dal nucleo interno caldo, agendo in modo antagonista al sistema termo-regolatorio.
Fattori di protezione :
Isolanti indossabili e naturali : sia il sottile strato di grasso ipodermico che i vestiti isolanti indossati possono prevenire la dispersione termica del corpo impedendo una convezione in contatto col la cute.
Fattori patogenetici fondamentali :
Inibizione dell'attività cerebrale : l'ipotermia porta ad una depressione dell'attività del sistema nervoso centrale causando, inizialmente un'inibizione della capacità di giudizio e di protezione istintiva dal freddo, e secondariamente, una depressione dei sistemi termoregolatori e termogenetici ipotalamici.
Ipotensione da poliuria : l'inibizione dell'attività ipotalamica porta ad una inibizione nella secrezione di vasopressina (principale ormone antidiuretico, come l'alcol) determinando una maggiore produzione di urina; oltremodo, la progressione dell'ipotermia può provocarmi danni alle cellule renali con sviluppo di edemi tubulari e, quindi, maggiore poliuria; l'ipotensione mi causa una diminuzione del ritorno venoso al cuore e, quindi, ipotensione da ridotta gittata con ischemia.
Inibizione dell'attività contrattile e conduttiva del miocardio : l'ipotermia inibisce l'attività contrattile del miocardio, e la sua conduttività, in modo diretto; determinando un aumento dell'ipotensione e lo sviluppo di aritmie cardiache con possibile arresto cardiaco; tutto questo è aggravato ed aggrava ulteriormente dall'ipovolemia e dallo shock cardiogeno.
Danno ischemico tissutale : determina un aumento della produzione di DAMPs in circolo, con un aumento nella produzione di citochine proinfiammatorie e vasodilatazione, con ulteriore ipotensione.
Danno criogenico tissutale : una temperatura estremamente bassa (specie se sotto il punto di congelamento del citoplasma) determina sia l'irrigidimento delle proteine (che divengono così inutilizzabili), sia quello della membrana plasmatica (che può così rompersi) sia la formazione di cristalli di ghiaccio interni alla cellula, che ne rompono la membrana immediatamente uccidendola; questo libera DAMPs aumentando l'infiammazione generalizzata e l'ipotensione.
Sintomi e segni clinici :
Ipotermie modeste :
Ipotermie gravi :
Ipotermie critiche :
Fonte: http://www.unishare.it/download.php?id=476
Sito web da visitare: http://www.unishare.it
Autore del testo: sopra indicato nel documento di origine
Il testo è di proprietà dei rispettivi autori che ringraziamo per l'opportunità che ci danno di far conoscere gratuitamente i loro testi per finalità illustrative e didattiche. Se siete gli autori del testo e siete interessati a richiedere la rimozione del testo o l'inserimento di altre informazioni inviateci un e-mail dopo le opportune verifiche soddisferemo la vostra richiesta nel più breve tempo possibile.
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"Ciò che sappiamo è una goccia, ciò che ignoriamo un oceano!" Isaac Newton. Essendo impossibile tenere a mente l'enorme quantità di informazioni, l'importante è sapere dove ritrovare l'informazione quando questa serve. U. Eco
www.riassuntini.com dove ritrovare l'informazione quando questa serve
Produzione di pro-IL1β tramite TLRs : appena un PAMP o un DAMP mi attiva un TLR, questo mi stimola la cascata della NFkB che trascrive per pro-IL1β sotto forma di zimogeno inattivo, ossia la citochina proiniammatoria che mi causa la secrezione delle altre. 
Attivazione della caspasi 1 (attivante la Pro-IL1β) tramite NLRs - inflammasoma : appena un DAMPs (segnalatore della disfunzione cellulare) entra all'interno della cellula e stimola attivando un NLR, questo si assembla nell'inflammasoma reclutando ulteriori adattatori CARD, per poi attivar la pro-caspasi1 a caspasi 1, che a propria volta attiva Pro-IL1β a IL-1β.