Reni

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Reni

Rene

Microanatomia renale:

  • nefrone → unità anatomo-funzionale del rene → il nefrone è costituito da:
    • corpuscolo renale del Malpighi
    • sistema tubulare
  • il corpuscolo renale di Malpighi è costituito da:
    • glomerulo → gomitolo di capillari interposto tra l'arteriola afferente e l'arteriola efferente del corpuscolo renale:
      • le cellule endoteliali dei capillari glomerulari sono fenestrate → ogni fenestratura ha un diametro di circa 70-100nm
      • le cellule endoteliali fenestrate dei capillari glomerulari poggiano su una membrana basale, la membrana basale glomerulare (MBG):
        • al microscopio elettronico, la membrana basale glomerulare (MBG) appare stratificata in tre lamine:
          • lamina rara interna → strato periferico sottile ed elettronlucente; costituita da:
            • glicoproteine (laminina, entactina)
            • proteoglicani acidi che espongono molteplici siti carichi negativamente (polianionici)
          • lamina densa → strato centrale spesso ed elettrondenso; costituita da:
            • collagene di tipo IV → le microfibrille di collagene IV servono da impalcatura per le altre glicoproteine e formano un feltro che costituisce la principale componente della lamina densa, nonché la barriera fisica che garantisce la selettività per dimensione del filtro glomerulare
            • laminina
            • proteoglicani polianionici (principalmente eparansolfato)
            • fibronectina
            • entactina
            • altre glicoproteine
          • lamina rara esterna → strato periferico sottile ed elettronlucente; costituita da:
            • glicoproteine (laminina, entactina)
            • proteoglicani acidi che espongono molteplici siti carichi negativamente (polianionici)
        • la permeabilità della membrana basale glomerulare dipende da:
          • porosità → dimensione dei pori
          • acidità → carica elettrica
    • capsula di Bowman → formazione sferica che avvolge il glomerulo:
      • la capsula di Bowman è dotata di:
        • polo vascolare (polo arterioso) → punto in corrispondenza del quale entra l'arteriola glomerulare afferente ed esce l'arteriola glomerulare efferente
        • polo urinario → punto d'origine del tubulo renale
      • la capsula di Bowman è costituita da:
        • foglietto visceralecellule epiteliali viscerali (PODOCITI):
          • elementi cellulari strutturalmente complessi dotati di prolungamenti interdigitati, i PEDICELLI, che aderiscono tenacemente alla lamina rara esterna della membrana basale glomerulare
          • i pedicelli contigui sono separati da spazi di 20-30nm denominati FESSURE DI FILTRAZIONE
          • le fessure di filtrazione sono sormontate dal DIAFRAMMA DI FILTRAZIONE (slit diaphragm), una struttura proteica costituita essenzialmente (ma non esclusivamente) da:
            • nefrina
            • podocina
            • proteina CD2-associata
          • le proteine che costituiscono il diaframma di filtrazione controllano la permeabilità glomerulare
        • foglietto parietalecellule epiteliali parietali
        • membrana basale del foglietto parietale → riveste esternamente il corpuscolo renale, a costituire un limite meccanico e fisico tra il glomerulo e l'interstizio corticale o i tubuli adiacenti
      • tra i due foglietti della capsula di Bowman è compreso lo spazio urinario, in cui si raccoglie il filtrato primario (preurina)
    • struttura di sostegno del glomerulo:
      • cellule mesangiali → cellule di origine mesenchimale interposte tra i capillari; biologicamente, le cellule mesangiali sono affini alle cellule muscolari lisce vascolari e ai periciti e sono in grado di svolgere varie funzioni:
        • sintesi della matrice mesangiale → le cellule mesangiali sono assimilabili ai fibroblasti, pur non essendo fibroblasti veri e propri
        • contrazione
        • proliferazione
        • fagocitosi → in determinate situazioni patologiche, le cellule mesangiali assumono la caratteristica di elementi istiocitari macrofagici, analogamente alle cellule della microglia del SNC
        • secrezione di mediatori biologicamente attivi
      • matrice mesangiale:
        • sintetizzata dalle cellule mesangiali
        • simile alla membrana basale per composizione chimica e morfologia
        • forma un reticolato che include le cellule mesangiali
        • è molto scarsa nel glomerulo normale.

 

Introduzione alla patologia renale

Diagnostica nefrologica:

  • nella patologia renale non neoplastica, lo studio del campione bioptico si avvale di tre tipologie di indagine microscopica:
    • microscopia ottica → istologia tradizionale
    • immunofluorescenza
    • microscopia elettronica
  • tecniche impiegate nello studio del campione bioptico renale:
    • microscopio otticostudio istologico tradizionale:
      • procedimento:
        • 1) inclusione del campione in paraffina
        • 2) sezioni di tessuto spesse 4-10 micron (mediamente 6-8 micron)
        • 3) applicazione delle colorazioni istologiche tradizionali:
          • colorazione all'ematossilina-eosina
          • colorazione al PASconsente di visualizzare distintamente la membrana basale e la matrice mesangiale
        • 4) osservazione al microscopio ottico
    • immunofluorescenza:
      • procedimento:
        • 1) inclusione del campione in paraffina
        • 2) sezioni di tessuto spesse 4-10 micron (mediamente 6-8 micron)
        • 3) incubazione del campione con anticorpi marcati specifici per gli antigeni ricercati
        • 4) lavaggio → allontanamento degli anticorpi specifici in eccesso o che non hanno reagito con lo specifico antigene
        • 5) osservazione al microscopio a fluorescenza (o al microscopio confocale a scansione laser)
      • l'immunofluorescenza consente di:
        • mettere in evidenza la presenza di depositi costituiti da:
          • immunocomplessi
          • frazioni del complemento
          • fibrinogeno
        • studiare la distribuzione dei depositi nel contesto del glomerulo → fondamentale per la diagnosi differenziale tra le forme patologiche glomerulari
        • la distribuzione dei depositi nell'ambito del glomerulo identifica la patologia → l'immunofluorescenza individua la struttura glomerulare coinvolta, ad esempio mostrando la presenza di depositi a livello della membrana basale, ma non è sufficientemente precisa per consentire la diagnosi → la diagnosi di certezza impone il ricorso alla microscopia elettronica per studiare l'esatta ubicazione dei depositi nel contesto delle strutture glomerulari coinvolte
    • studio al microscopio elettronico:
      • procedimento:
        • 1) inclusione del campione in resina plastica → consente di effettuare sezioni ultrasottili del tessuto
        • 2) sezioni sottili, dello spessore di 600Å
        • 3) osservazione al microscopio elettronico
      • potere di risoluzione del microscopio elettronico = 2-3Å → il microscopio elettronico è in grado di distinguere due punti che distano fra loro circa 2-3 angstrom (Å) → 1Å = 1x10-10m = 0,1nm → l'osservazione al microscopio elettronico consente di studiare nel dettaglio le strutture cellulari glomerulari, localizzando gli eventuali depositi con la massima precisione
      • presupposti fisici della microscopia elettronica:
        • 1) il microscopio emette un fascio di elettroni che interagiscono con la materia di cui sono costituite le sezioni sottili del campione bioptico
        • 2) a seconda del numero atomico degli atomi che la compongono, la materia di cui è costituito il campione riflette più o meno intensamente il fascio elettronico emesso dal microscopio → gli elettroni "rimbalzano" e si disperdono oppure attraversano la materia senza essere riflessi
        • 3) oltre la sezione istologica è posizionato uno schermo fluorescente (ricoperto di fluorescina) sul quale giungono gli elettroni che hanno attraversato la materia senza essere riflessi → l'energia dell'elettrone che colpisce lo schermo eccita la fluorescina, provocando la liberazione di un fotone luminoso → si forma un punto chiaro (bianco)
        • 4) se l'elettrone è deviato dalla materia interposta e non raggiunge lo schermo fluorescente, in corrispondenza del punto in cui avrebbe dovuto colpire lo schermo non si genera alcun fotone luminoso → si forma un punto buio (nero) nell'immagine
        • 5) i fotoni emessi possono essere rilevati da una pellicola fotografica posta sotto lo schermo fluorescente o convertiti in formato digitale da un computer, restituendo in tutti i casi un'immagine in bianco e nero
      • le immagini in microscopia elettronica sono in bianco e nero → il concetto di "elettrondensità" in microscopia elettronica fa riferimento alla tonalità di grigio delle strutture raffigurate nell'immagine:
        • le zone elettrontrasparenti sono chiare (meno nere)
        • le zone elettrondense sono molto scure (più nere)
  • lo studio della biopsia renale fornisce informazioni fondamentali su:
    • tipo di patologia
    • natura della patologia:
      • patogenesi immune o non immune
      • la malattia può essere primitiva del glomerulo o secondaria, dovuta al coinvolgimento renale in una patologia sistemica
    • localizzazione della patologia:
      • distribuzione dei depositi nel contesto del glomerulo
    • estensione della patologia:
      • la malattia coinvolge solo una parte o tutto il glomerulo
      • la malattia coinvolge solo alcuni o tutti i glomeruli del campione bioptico
    • evoluzione della patologia:
      • alcune malattie glomerulari guariscono
      • alcune malattie glomerulari progrediscono fino all'insufficienza renale, una condizione irreversibile la cui unica opzione terapeutica è costituita dal trapianto di rene.

La descrizione dei processi patologici non neoplastici riguardanti il glomerulo si avvale di una specifica terminologia:

  • in base all'estensione della malattia ai glomeruli del campione bioptico, la glomerulonefrite può essere:
    • diffusa → la patologia coinvolge tutti i glomeruli del campone bioptico
    • focale → la patologia coinvolge il 50% dei glomeruli del campione bioptico
  • in base all'entità del coinvolgimento del singolo glomerulo, la glomerulonefrite può essere:
    • globale → la patologia coinvolge tutto quanto il glomerulo
    • segmentale → la patologia coinvolge una parte del glomerulo.

Alterazioni istologiche glomerulari:

  • ipercellularità:
    • proliferazione delle cellule mesangiali endoteliali
    • infiltrazione leucocitaria → comparsa di neutrofili, monociti e occasionalmente linfociti all'interno del glomerulo
    • formazione di semilune (crescent) → proliferazione delle cellule epiteliali della capsula di Bowman combinata a infiltrazione leucocitaria, con formazione di accumuli cellulari costituiti da cellule epiteliali e leucociti:
      • la proliferazione delle cellule epiteliali si verifica in seguito a una noxa immuno-infiammatoria
      • la formazione delle semilune può rappresentare una malattia primitiva idiopatica del glomerulo di per sé o costituire una fase avanzata nella progressione di altre malattie glomerulari
    • comparsa di sinéchie → in seguito alla formazione delle semilune, le cellule epiteliali proliferanti del foglietto parietale entrano in contatto diretto con le cellule epiteliali del foglietto viscerale della capsula del Bowman (podociti) → le sinéchie sono saldature patologiche dei due foglietti epiteliali della capsula di Bowman con occlusione dello spazio urinario compreso tra di essi
  • ispessimento della membrana basale:
    • microscopio ottico → la lesione appare come un ispessimento della parete dei capillari, molto ben visibile nella colorazione al PAS
    • microscopio elettronico → l'ispessimento della parete dei capillari può essere dovuto a:
      • deposizione di materiale amorfo elettrondenso, solitamente immunocomplessi → gli immunocomplessi possono depositarsi:
        • sul versante endoteliale della membrana basale glomerulare
        • all'interno della membrana basale glomerulare
        • sul versante epiteliale della membrana basale glomerulare
      • incremento della sintesi delle componenti proteiche → glomerulosclerosi diabetica
  • alterazioni che riguardano la matrice mesangiale:
    • ialinosi → accumulo di materiale extracellulare amorfo nel glomerulo:
      • la sostanza ialina è costituita da proteine plasmatiche che si depositano all'interno delle strutture glomerulari
      • dovuta a danni endoteliali
      • microscopio ottico → la matrice mesangiale è:
        • PAS-positiva (PAS+)
        • PAS-metenamina d'argento-negativa (PASM-)
      • microscopio elettronico → la matrice mesangiale appare più elettrondensa del normale, ma meno densa rispetto agli immunodepositi
      • rappresenta la fase terminale di varie forme di danno glomerulare
      • può contribuire all'obliterazione dei capillari glomerulari
    • sclerosi → accumulo di matrice extracellulare collagena nel glomerulo:
      • microscopio ottico → la matrice mesangiale è:
        • PAS-positiva (PAS+)
        • PAS-metenamina d'argento-positiva (PASM+)
      • microscopio elettronico → la matrice mesangiale appare molto elettrondensa
      • può essere confinata alle aree mesangiali, come accade nella glomerulosclerosi diabetica, o coinvolgere anche i capillari
      • può provocare l'obliterazione dei capillari glomerulari con formazione di aderenze fibrose tra la zona sclerotica e l'epitelio della capsula di Bowman
    • fibrosi.

Patogenesi del danno glomerulare:

  • l'eziopatogenesi della maggior parte delle glomerulonefriti primitive e di molte patologie glomerulari secondarie è largamente riconducibile a meccanismi immunologici
  • IMMUNITÀ UMORALE:
    • gli anticorpi possono provocare lesioni glomerulari secondo due modalità che non  si escludono a vicenda, anzi spesso cooperano alla produzione del danno:
      • 1) danno da anticorpi che reagiscono in situ dentro il glomerulo:
        • a) con molecole circolanti che si depositano all'interno del glomerulo
        • b) con antigeni glomerulari intrinseci, che possono essere espressi da:
          • membrana basale glomerulare
          • cellule endoteliali del glomerulo
          • cellule epiteliali della capsula di Bowman
          • cellule mesangiali
      • 2) danno da deposizione glomerulare di immunocomplessi circolanti
    • 1a) danno da anticorpi che reagiscono in situ con molecole circolanti che si depositano all'interno del glomerulo → gli anticorpi possono reagire in situ con antigeni extrarenali, che normalmente non dovrebbero essere presenti nel glomerulo:
      • gli antigeni extrarenali si localizzano nel glomerulo interagendo con alcune sue componenti normali
      • possono localizzarsi nel glomerulo antigeni extrarenali di varia natura:
        • molecole cationiche → si legano ai siti anionici dei capillari glomerulari
        • DNA
        • nucleosomi e altre proteine nucleari
        • grossi aggregati proteici (ammassi di immunoglobuline) → si depositano nel mesangio a causa delle loro cospicue dimensioni
        • antgeni virali
        • antigeni batterici (prodotti batterici)
        • antigeni parassitari
        • farmaci
      • immunofluorescenza → le immunoglobuline reagiscono con gli antigeni extrarenali impiantati nel glomerulo dando luogo ad uno specifico pattern di deposizione granulare
    • 1b) danno da anticorpi che reagiscono in situ con antigeni glomerulari intrinseci espressi nella membrana basale glomerulare → gli anticorpi sono diretti contro antigeni intrinseci fissi, costituiti dalle normali componenti della membrana basale glomerulare:
      • immunofluorescenza → gli anticorpi si legano in maniera omogenea su tutta la superificie della membrana basale, dando luogo a un pattern di deposizione diffuso e lineare, diversamente dal pattern granulare che caratterizza la deposizione di anticorpi contro antigeni extrarenali impropriamente localizzati nel glomerulo
      • gli anticorpi contro la membrana basale glomerulare danno luogo a reazioni crociate (cross-reazioni) con altre membrane basali, tipicamente quella degli alveoli polmonari → SINDROME DI GOODPASTURE: la deposizione di anticorpi interessa sia la membrana basale glomerulare che la membrana basale alveolare, provocando contemporaneamente lesioni renali e polmonari
    • 1b) danno da anticorpi che reagiscono in situ con antigeni glomerulari intrinseci espressi dalle cellule
    • 2) danno da deposizione glomerulare di immunocomplessi circolanti → il danno glomerulare è causato dall'intrappolamento dei complessi antigene-anticorpo circolanti all'interno del glomerulo:
      • gli anticorpi non presentano una specificità immunologica per i costituenti glomerulari, pertanto gli immunocomplessi si localizzano nel glomerulo a causa di:
        • proprietà fisico-chimiche degli immunocomplessi
        • proprietà emodinamiche del glomerulo
      • gli antigeni che innescano la formazione degli immunocomplessi può avere origine:
        • endogena → glomerulonefrite lupica
        • esogena → glomerulonefrite post-infettiva → gli antigeni microbici implicati comprendono:
          • prodotti batterici degli streptococchi
          • antigene di superficie del virus dell'epatite B (HbsAg)
          • antigene del virus dell'epatite C
          • antigeni di Treponema pallidum
          • antigeni di Plasmodium falciparum
      • nella maggior parte dei casi, l'antigene primariamente implicato nella patogenesi del danno non è noto
      • indipendentemente dalla natura dell'antigene, gli immunocomplessi si formano in circolo e sono intrappolati nel glomerulo, dove provocano la lesione
      • quando l'esposizione all'antigene è breve e limitata, gli immunocomplessi depositati nel glomerulo sono degradati (ad opera di neutrofili, macrofagi o cellule mesangiali) e la reazione flogistica si esaurisce, con restitutio ad integrum dei tessuti, come accade nella glomerulonefrite post-streptococcica
      • quando l'esposizione all'antigene è prolungata e continua, cicli di formazione, deposizione glomerulare e degradazione degli immunocomplessi si ripetono più volte → si instaura un quadro di glomerulonefrite membranosa o membranoproliferativa ad andamento cronico
      • immunofluorescenza → gli immunocomplessi si depositano con un pattern granulare lungo la membrana basale o nel mesangio
      • microscopio elettronico → gli immunocomplessi danno luogo a immunodepositi elettrondensi situati in zone specifiche del glomerulo:
        • nel mesangio → depositi mesangiali
        • tra le cellule endoteliali e la membrana basale glomerulare → depositi subendoteliali
        • tra la membrana basale glomerulare e i podociti → depositi subepiteliali
      • la carica e la dimensione delle molecole che compongono gli immunocomplessi influenzano la distribuzione degli immunodepositi all'interno del glomerulo:
        • le molecole altamente cationiche sono in grado di attraversare la membrana basale glomerulare → immunodepositi subepiteliali
        • le macromolecole altamente anioniche non sono in grado di attraversare la membrana basale glomerulare, rimanendo intrappolate tra questa e l'endotelio → immunodepositi subendoteliali
        • le molecole con carica neutra si accumulano nel mesangio → immunodepositi mesangiali
        • i grandi immunocomplessi circolanti sono eliminati dai macrofagi e non entrano in contatto con la membrana basale glomerulare in quantità sufficiente a provocare lesioni
      • la distribuzione degli immunodepositi all'interno del glomerulo condiziona in maniera determinante la reazione dei tessuti al danno e il quadro istologico che ne deriva
  • IMMUNITÀ CELLULO-MEDIATA:
    • i linfociti T sono coinvolti nella patogenesi di molte glomerulonefriti.

Sindrome nefrosica:

  • sindrome clinica associata a nefropatie glomerulari
  • caratterizzata da:
    • proteinuria:
      • adulti → perdita di proteine con le urine > 3,5 g/die
      • bambini → perdita di proteine con le urine > 40 mg/h per m2
    • ipodisprotidemia:
      • protidemia totale → < 5,0 g/dl
      • albuminemia → < 3 g/dl
      • aumento delle proteine alfa2 e beta
      • riduzione delle gammaglobuline
    • edema
    • iperdislipidemia → aumento di colesterolo e trigliceridi
    • lipiduria
    • trombofilia
  • presentazione clinica:
    • edema:
      • tipicamente soffice
      • molto marcato nella regione periorbitaria e nelle zone declivi del corpo
      • può manifestarsi in forma massiva con versamento pleurico e ascite
      • patogenesi dell'edema:
        • alterazione della parete del capillare glomerulare
        • aumento della permeabilità del capillare glomerulare alle proteine plasmatiche
        • aumento del passaggio delle proteine dal plasma alle urine
        • proteinuria massiva
        • deplezione dell'albumina plasmatica fino a un grado non compensabile dalla capacità biosintetica del fegato
        • riduzione della pressione oncotica (colloido-osmotica) del sangue
        • fuoriuscita di liquido nei tessuti interstiziali
        • ipovolemia
        • secrezione compensatoria di ormone antidiuretico (ADH)
        • secrezione di aldosterone
        • ritenzione urinaria di liquidi, che vengono riimmessi in circolo
        • peggioramento dell'edema
    • proteinuria:
      • proteinuria selettiva → perdita di proteine a basso peso molecolare, in particolare albumina (70kD) e transferrina (76kD)
      • proteinuria non selettiva → perdita di proteine sia a basso che ad alto peso molecolare
    • iperdislipidemia → dovuta a:
      • incremento della sintesi epatica di lipoproteine
      • alterazione del trasporto delle particelle lipidiche circolanti
      • riduzione del catabolismo delle particelle lipidiche circolanti
    • lipiduria:
      • segue l'iperlipidemia perché le lipoproteine sono in grado di attraversare la parete capillare glomerulare danneggiata
      • i lipidi compaiono nelle urine in due forme:
        • grassi liberi
        • corpi adiposi ovali → costituiti da lipoproteine riassorbite dall'epitelio tubulare, successivamente andato incontro a degenerazione e desquamazione
    • vulnerabilità alle infezioni:
      • i pazienti nefrosici sono particolarmente vulnerabili alle infezioni, verosimilmente a causa della perdita massiva di immunoglobuline con l'urina
      • agenti patogeni frequentemente coinvolti:
        • stafilococco
        • pneumococco
    • trombofilia:
      • l'ipercoagulabilità del sangue è dovuta in parte alla perdita di anticoagulanti endogeni con l'urina
      • le complicanze trombotiche e tromboemboliche sono molto frequenti nella sindrome nefrosica → trombosi della vena renale.

 

Lesioni elementari del glomerulo

Generalità:

  • le lesioni elementari del glomerulo possono rappresentare:
    • un quadro di malattia renale primitiva idiopatica a sé stante, che prende il nome dalla lesione elementare stessa
    • il coinvolgimento secondario del glomerulo in una patologia sistemica → alcuni quadri patologici di malattia glomerulare primitiva possono manifestarsi, in forma del tutto identica, in seguito al coinvolgimento renale in una malattia sistemica → malattie sistemiche che danno frequentemente coinvolgimento glomerulare:
      • connettiviti → tipicamente il lupus eritematoso sistemico (LES)
      • diabete
      • malattie infettive
  • lesioni elementari del glomerulo/malattie glomerulari primitive idiopatiche:
    • GLOMERULONEFRITE A LESIONI MINIME (NEFROSI LIPOIDEA)
    • GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA MESANGIALE
    • GLOMERULOSCLEROSI FOCALE SEGMENTALE
    • GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA
    • GLOMERULONEFRITE A IgA (MALATTIA DI BERGER)
    • GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA
  • glomerulonefrite rapidamente progressiva
  • glomerulopatie ereditarie primitive:
      • EMATURIA BENIGNA FAMILIARE
      • SINDROME DI ALPORT
  • malattie glomerulari a eziologia nota:
    • infezioni batteriche → GLOMERULONEFRITE POST-STREPTOCOCCICA
    • infezioni virali
    • infestazioni parassitarie
    • lesioni da farmaci.

Glomerulonefrite a lesioni minime (nefrosi lipoidea):

  • patologia relativamente benigna
  • epidemiologia:
    • la GN a lesioni minime costituisce la causa più frequente di sindrome nefrosica nel bambino
    • malattia d'interesse pediatrico → picco d'incidenza tra 2 e 6 anni
    • l'incidenza è maggiore nei maschi
    • nell'adulto, la GN a lesioni minime può comparire in associazione alla malattia di Hodgkin e, meno frequentemente, ad altri linfomi e leucemie
  • presentazione clinica:
    • sindrome nefrosica con proteinuria selettiva (albuminuria)
    • nonostante la massiva perdita di proteine con l'urina, la funzione renale resta buona e solitamente non si verificano ipertensione ed ematuria
  • aspetto istologico (microscopio ottico):
    • esame istologico nella norma
    • il glomerulo appare assolutamente normale → l'esame del preparato istologico non consente di visualizzare il processo patologico in atto → è indispensabile ricorrere al microscopio elettronico per individuare la malattia
  • immunofluorescenza:
    • immunofluorescenza nella norma
    • assenza di immunoreattività → non ci sono immunodepositi glomerulari
    • occasionalmente possono essere presenti IgM e la frazione C3 del complemento, entrambi situati nella matrice mesangiale
  • microscopio elettronico:
    • alterazioni a carico dei podociti → aspetti degenerativi dei podociti:
      • vacuolizzazione del citoplasma
      • comparsa di microvilli sul versante urinario della superficie cellulare, espressione di un'alterazione del metabolismo cellulare
      • fusione dei pedicelli → al microscopio elettronico, i pedicelli appaiono fusi in una struttura unica che si appoggia sulla membrana basale:
        • l'impropria definizione "fusione dei pedicelli" si riferisce in realtà a una semplificazione dell'architettura cellulare del podocita con appiattimento, retrazione e rigonfiamento dei pedicelli → invece dei processi pedicillari interdigitati appoggiati sulla membrana basale, si osserva uno strato epiteliale liscio e continuo
        • tra i pedicelli è compreso il diaframma di filtrazione (slit diaphragm), che contribuisce in maniera determinante al controllo della permeabilità glomerulare, regolando il passaggio delle proteine plasmatiche dal capillare glomerulare allo spazio urinario → le alterazioni a carico dei pedicelli danneggiano il diaframma di filtrazione → perdita di polianioni glomerulari (cariche negative) → il difetto della barriera carica-dipendente causa una parziale perdita di selettività del filtro glomerulare, che si manifesta con albuminuria
        • l'appiattimento dei pedicelli può manifestarsi anche nel contesto di altri quadri patologici, ma solo quando si associa a glomeruli normali al microscopio ottico si può fare diagnosi di GN a lesioni minime
    • non si verifica proliferazione cellulare o aumento della matrice mesangiale
    • le cellule dei tubuli prossimali possono apparire rigonfie di proteine e lipidi, in seguito al riassorbimento tubulare di lipoproteine passate attraverso il filtro glomerulare danneggiato, donde il termine storico "nefrosi lipoidea"
  • patogenesi:
    • disfunzione autoimmune → sintesi di mediatori (citochine) da parte dei linfociti T → danno a carico dei podociti → alterazioni metaboliche dei podociti con fusione dei processi pedicillari → alterazione della selettività del filtro glomerulare → proteinuria
    • la GN a lesioni minime è una lesione glomerulare elementare che può costituire:
      • una malattia primitiva idiopatica a sé stante, caratterizzata esclusivamente dall'alterazione dei processi pedicillari
      • la prima reazione dei podociti a un danno → i processi pedicillari possono fondersi in corso di varie altre malattie → la GN a lesioni minime può rappresentare la prima fase di una malattia destinata a progredire → la GN a lesioni minime può evolvere in altre due patologie:
        • glomerulonefrite (GN) proliferativa mesangiale
        • glomerulosclerosi (GS) focale segmentale
    • la GN a lesioni minime, la GN proliferativa mesangiale e la GS focale segmentale possono esistere come entità cliniche distinte, ma possono anche rappresentare un continuum patologico:
      • la prima lesione è a carico dei processi pedicillari dei podociti → GN a lesioni minime
      • progressione del danno → coinvolgimento della matrice mesangiale → GN proliferativa mesangiale
      • progressione del danno → coinvolgimento di tutto il glomerulo → la GS focale e segmentale rappresenta uno stadio avanzato della progressione del danno glomerulare, caratterizzata dall'aumento eclatante della matrice mesangiale → occlusione delle strutture vascolari → collasso morfologico e funzionale del glomerulo → insufficienza renale
  • trattamento:
    • la glomerulopatia a lesioni minime risponde bene alla terapia steroidea
  • prognosi:
    • remissione completa dopo terapia steroidea.

Glomerulonefrite proliferativa mesangiale:

  • presentazione clinica:
    • la GN proliferativa mesangiale è clinicamente indistinguibile dalla GN a lesioni minime → le due patologie possono rappresentare un continuum patologico
  • aspetto istologico (microscopio ottico):
    • modesta proliferazione delle cellule del mesangio → aumento numerico delle cellule mesangiali
    • matrice mesangiale abbondante, ma apparentemente normale → l'incremento della matrice mesangiale è dovuto alla proliferazione delle cellule mesangiali che la producono
  • immunofluorescenza:
    • riscontro di IgM e talvolta la frazione C3 del complemento nella matrice mesangiale
    • la deposizione di IgM e C3 richiama la glomerulopatia a lesioni minime, avvalorando l'ipotesi di un continuum patologico con la GN proliferativa mesangiale, pur rimanendo due malattie distinte, che possono verificarsi indipendentemente l'una dall'altra
    • l'immunodeposizione può essere diffusa → possono essere coinvolti tutti i glomeruli
  • microscopio elettronico:
    • degenerazione dei podociti:
      • dilatazione dei pedicelli con pattern non diffuso, ma irregolare
      • aumento degli organuli citoplasmatici
      • vacuoli citoplasmatici
    • depositi di materiale elettrondenso nella matrice mesangiale → rappresentano il corrispettivo della positività per la presenza di IgM all'immunofluorescenza → conferma diagnostica di GN proliferativa mesangiale
  • trattamento:
    • terapia steroidea
  • prognosi:
    • nel 30-50% dei casi remissione completa dopo terapia steroidea.

Glomerulosclerosi focale segmentale:

  • sclerosi focale segmentale:
    • sclerosi → accumulo e alterazione nella composizione chimica della matrice mesangiale → l'incremento di matrice all'interno del glomerulo comprime le strutture vascolari, provocando l'occlusione delle strutture vascolari → danno ischemico e collasso del glomerulo
    • focale → sono coinvolti meno del 50% dei glomeruli presenti nel campione bioptico
    • segmentale → ogni glomerulo è coinvolto in parte, non interamente
  • epidemiologia:
    • la GS focale segmentale (idiopatica e secondaria) costituisce la causa più frequente di sindrome nefrosica nell'adulto
  • presentazione clinica:
    • sindrome nefrosica → i segni clinici differiscono da quelli della GN a lesioni minime per alcuni aspetti:
      • maggiore frequenza di:
        • ematuria
        • riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG)
        • ipertensione
      • la proteinuria non è selettiva
      • scarsa risposta alla terapia steroidea
      • maggior tendenza alla progressione verso l'insufficienza renale cronica nel giro di 10 anni → il 50% dei pazienti sviluppa un'insufficienza renale terminale
  • entità cliniche → la GS focale segmentale è una lesione elementare che può insorgere come:
    • malattia glomerulare primitiva idiopatica a sé stante
    • ultimo stadio di patologie glomerulari differenti:
      • glomerulopatia post-infettiva → la sclerosi rappresenta l'esito cicatriziale focale di un processo infettivo pregresso, un meccanismo riparativo avvenuto nella matrice glomerulare in seguito a una lesione → lesione sclerotica benigna
      •  
      • glomerulopatia secondaria a infezione da HIV
      • glomerulopatia secondaria a consumo di eroina
      • glomerulopatia da anemia falciforme (drepanocitosi)
      • obesità grave
      • glomerulopatie ereditarie → la malattia è causata da mutazioni a carico dei geni che codificano per le proteine del diaframma di filtrazione
  • patogenesi:
    • la forma primitiva (idiopatica) sembra avere patogenesi quasi del tutto sovrapponibile alla patogenesi della GN a lesioni minime:
      • disfunzione autoimmune → sintesi di mediatori (citochine) da parte dei linfociti T → danno a carico dei podociti → alterazioni metaboliche dei podociti con fusione dei processi pedicillari → tra i pedicelli è compreso il diaframma di filtrazione (slit diaphragm), che contribuisce in maniera determinante al controllo della permeabilità glomerulare, regolando il passaggio delle proteine plasmatiche dal capillare glomerulare allo spazio urinario → le alterazioni a carico dei pedicelli danneggiano il diaframma di filtrazione → perdita di polianioni glomerulari (cariche negative) → il difetto della barriera di filtrazione causa una perdita della selettività per carica → proteinuria selettiva (albuminuria)
    • patogenesi analoga alla GN a lesioni minime (nefrosi lipoidea) → le due malattie possono rappresentare le tappe successive di un continuum patologico; in quest'ottica, i fattori che possono indurre la progressione da GN a lesioni minime, con albuminuria, a GS focale segmentale, con proteinuria non selettiva, sono rappresentati da:
      • eccessivo apporto proteico con l'alimentazione
      • elevata pressione vascolare
      • sintesi e increzione di fattori di crescita
      • formazione di metaboliti dell'acido arachidonico → danno a carico delle cellule endoteliali
    • la progressione della malattia da GN a lesioni minime a GS focale segmentale comporta un danno a carico della membrana basale, che insieme al diaframma di filtrazione garantisce la selettività della barriera glomerulare → perdita di selettività non solo per carica, come nella GN a lesioni minime, ma anche per tagliaproteinuria non selettiva: perdita di proteine sia a basso che ad alto peso molecolare
  • aspetto istologico (microscopio ottico):
    • alcuni glomeruli hanno aspetto normale, altri sono completamente alterati
    • glomeruli apparentemente normali → caratterizzati da una modesta proliferazione delle cellule mesangiali con moderato incremento della matrice, similmente alla GN proliferativa mesangiale, che può essere considerata una fase precedente della malattia
    • glomeruli alterati:
      • sclerosi nella matrice mesangiale: aumento e variazione nella composizione chimica della matrice mesangiale → nella matrice mesangiale compaiono depositi PAS-positivi di glicoproteine
      • la matrice mesangiale incrementa al punto da comprimere le strutture vascolari fino a occluderle completamente
      • foam cells (cellule schiumose) → macrofagi (cellule istiocitarie interstiziali) o cellule mesangiali che, acquisendo le caratteristiche di elementi istiocitari, accumulano vacuoli lipidici nel citoplasma, trasformandosi in cellule schiumose
      • occasionalmente sinechie, cioè saldatura del foglietto viscerale con il foglietto parietale della capsula di Bowman → la capsula di Bowman è plurilaminata in corrispondenza delle sinechie
    • la sclerosi, inizialmente segmentale, può progredire fino all'obliterazione completa del tuft glomerulare (=insieme delle strutture vascolari glomerulari)
  • immunofluorescenza:
    • nelle aree di sclerosi si riscontrano depositi IgM e frazione C3 del complemento
    • la presenza di depositi di IgM e C3 costituisce un'ulteriore prova a sostegno della possibile continuità tra GN a lesioni minime, GN proliferativa mesangiale e GS focale segmentale → oltre a costituire tre entità cliniche distinte, le tre malattie potrebbero rappresentare, in alcuni pazienti, un continuum patologico
  • microscopio elettronico:
    • le aree non sclerotiche presentano comunque alterazioni a carico dei podociti:
      • appiattimento ed espansione dei processi pedicillari
      • comparsa di vacuoli citoplasmatici
      • pseudocisti
      • incremento degli organuli citoplasmatici
    • le aree sclerotiche presentano:
      • aumento della matrice mesangiale, che ingloba completamente la membrana basale → non è più identificabile la membrana basale
      • comparsa di sinechie → la matrice mesangiale forma ponti tra il foglietto viscerale e quello parietale della capsula di Bowman
      • membrana basale glomerulare raggrinzita e contratta:
        • al microscopio elettronico, la membrana basale glomerulare (MBG) normale appare stratificata in tre lamine [la Cenacchi ha affermato che sono artefatti, ma tutte le fonti che ho consultato, incluso l'Anastasi di anatomia, afferma che sono tre strati sovrapposti a differente composizione chimica... fate vobis]:
          • lamina rara interna → strato periferico sottile ed elettronlucente
          • lamina densa → strato centrale spesso ed elettrondenso
          • lamina rara esterna → strato periferico sottile ed elettronlucente
        • la stratificazione laminare della membrana basale glomerulare è utile per identificare la posizione esatta dei depositi glomerulari
        • nel glomerulo colpito dalla sclerosi si verifica un allargamento della lamina rara interna della membrana basale glomerulare
      • ipocellularità → in alcune aree sclerotiche si può osservare la sola matrice mesangiale contenente residui di cellule mesangiali
      • ipertrofia delle cellule endoteliali → reazione dell'endotelio al danno; la cellula endoteliale può inizialmente andare incontro a ipertrofia per poi presentare segni di degenerazione
  • trattamento:
    • dal punto di vista dell'approccio terapeutico, la GS focale segmentale può essere:
      • responsiva alla terapia steroidea (analogamente alla GN a lesioni minime) → GN a lesioni minime e GS focale segmentale responsiva agli steroidi potrebbero verosimilmente rappresentare due fasi successive della stessa malattia
      • non responsiva alla terapia steroidea → rischio di progressione a insufficienza renale cronica
  • prognosi:
    • abbastanza buona in assenza di una sindrome nefrosica grave
    • la GS focale segmentale idiopatica può talvolta andare incontro a remissione spontanea
    • la prognosi è migliore nel bambino
    • nei pazienti che non rispondono alla terapia steroidea la malattia può progredire fino all'insufficienza renale cronica, una condizione irreversibile:
      • il trattamento dell'insufficienza renale cronica consiste nel trapianto d'organo
      • recidive di malattia nel 20-25% nei pazienti trapiantati.

Glomerulonefrite membranosa:

  • malattia cronica da immunocomplessi
  • coinvolge primariamente la membrana basale → formazione di immunodepositi in sede subepiteliale, cioè tra la membrana basale e le cellule epiteliali viscerali (podociti)
  • presentazione clinica:
    • sindrome nefrosica a esordio insidioso con proteinuria non selettiva
    • in qualche caso, la malattia può esordire con una proteinuria senza sindrome nefrosica
    • possono essere presenti ematuria e ipertensione lieve
  • epidemiologia:
    • picco d'incidenza dopo i 30 anni
  • la GN membranosa è una lesione elementare del glomerulo che può presentarsi come:
    • malattia glomerulare primitiva idiopatica nell'85% dei casi
    • malattia glomerulare secondaria al coinvolgimento renale in una patologia sistemica o riconducibile a una varietà di agenti eziologici noti:
      • connettiviti e altre malattie su base disimmune:
        • lupus eritematoso sistemico (LES)
        • artrite reumatoide (AR)
        • tiroidite
      • malattie neoplastiche maligne:
        • carcinoma del polmone
        • carcinoma del colon
        • melanoma
      • malattie infettive:
        • epatite B cronica
        • epatite C
        • sifilide
        • schistosomiasi
        • malaria
      • farmaci:
        • penicillamina e oro, utilizzati nel trattamento dell'artrite reumatoide
        • FANS
        • captopril
      • intossicazione da metalli pesanti
  • patogenesi:
    • la GN membranosa idiopatica è dovuta alla formazione di autoanticorpi contro un antigene dei podociti → alcuni costituenti cellulari dei podociti funzionano da auto-antigeni, innescando una risposta anticorpale → la deposizione di anticorpi sui podociti attiva la cascata del complemento
    • la GN membranosa secondaria può essere indotta da:
      • antigeni esogeni → antigeni di HBV, antigeni di Treponema pallidum
      • antigeni endogeni non renali presenti in circolo → tireoglobulina
      • antigeni endogeni renali, costituiti dalle normali componenti del glomerulo → in corso di patologie sistemiche su base disimmune (ad esempio connettiviti autoimmuni), le normali componenti del glomerulo possono acquisire caratteri di auto-antigenicità, innescando una risposta umorale ai danni del glomerulo
  • stadiazione della malattia → la malattia evolve attraverso tappe successive:
    • STADIO 1 → immunodepositi subepiteliali:
      • deposizione di immunocomplessi in sede subepiteliale → ispessimento della membrana basale glomerulare
      • microscopio ottico:
        • parete vascolare normale
        • aspetto granulare al PAS: gli immunodepositi non si colorano con il PAS (sono PAS-negativi) → gli immunodepositi subepiteliali interrompono la continuità della membrana basale PAS-positiva, conferendole un aspetto granulare → la membrana basale non appare come uno strato uniforme PAS-positivo perché gli immunodepositi subepiteliali non si colorano, interrompendone la continuità
      • immunofluorescenza:
        • l'immunofluorescenza mette in evidenza la presenza degli immunodepositi
      • microscopio elettronico:
        • immunodepositi in sede subepiteliale
        • membrana basale normale
        • cominciano a formarsi le spikes, ma sono ancora di piccole dimensioni
    • STADIO 2 → formazione di spikes (spicule):
      • la membrana basale emette propaggini ramificate, le spikes, che delimitano le aree di deposizione degli immunocomplessi → le propaggini della membrana basale glomerulare tendono a inglobare gli immunodepositi
      • microscopio ottico:
        • ispessimento della parete del capillare glomerulare in seguito all'ispessimento della membrana basale glomerulare
        • numerose spikes
      • immunofluorescenza:
        • IgG in pattern granulare
        • occasionalmente IgA e IgM
        • mesangio integro → il coinvolgimento è quasi esclusivamente a carico della membrana basale glomerulare
      • microscopio elettronico:
        • spikes molto evidenti
        • alterazioni a carico dei podociti → il podocita è la prima cellula che risente di qualsiasi tipo di danno glomerulare → il podocita è bensì coinvolto, ma l'alterazione del podocita non è patognomonica di malattia; in questa fase, la lesione patognomonica è rappresentata dagli immunodepositi subepiteliali circondati da numerose spikes
    • STADIO 3 → fase membranosa:
      • le spikes si ispessiscono formando protrusioni cupoliformi che racchiudono completamente gli immunodepositi → gli immunodepositi sono completamente inglobati nella membrana basale → immunodepositi intramembranosi
      • microscopio ottico:
        • diffuso ispessimento della parete capillare glomerulare
        • la parete capillare glomerulare appare irregolare per la presenza di spikes prominenti e focalmente fuse
      • immunofluorescenza:
        • immunodepositi progressivamente più estesi, inglobati all'interno della membrana basale → ispessimento della membrana basale
        • gli immunodepositi persistono nei glomeruli obsolescenti
      • microscopio elettronico:
        • la lamina densa della membrana basale appare marcatamente ispessita e irregolare
        • immunodepositi elettrondensi intramembranosi in sede subepiteliale
    • STADIO 4 → membrana basale tarlata:
      • gli immunodepositi sono progressivamente riassorbiti, fino a scomparire del tutto → al posto degli immunodepositi rimangono aloni chiari ("buchi") nel contesto della membrana basale glomerulare → la membrana basale appare "bucherellata", "smangiucchiata"
      • microscopio ottico:
        • membrana basale glomerulare fortemente ispessita → obsolescenza e sclerosi glomerulare
        • ialinosi focale
        • sclerosi
        • sinechie
      • microscopio elettronico:
        • gli immunodepositi sono riassorbiti completamente → le aree precedentemente occupate dagli immunodepositi si schiariscono nettamente → nella membrana basale si formano spazi chiari simili a "buchi" → la membrana basale assume un aspetto "tarlato"
        • la lamina densa è marcatamente ispessita per aver inglobato gli immunodepositi
        •  
    • STADIO 5 → ripresa di malattia:
      • nella membrana basale tarlata si verifica una nuova deposizione di immunocomplessi in sede subepiteliale → il processo patologico si ripete come sopra descritto, ma in una membrana già coinvolta e pesantemente danneggiata dalla malattia
  • trattamento:
    • GN membranosa secondaria → il trattamento della patologia di base o la sospensione dei farmaci tossici può arrestare la progressione del danno
    • GN membranosa primitiva → terapia steroidea; contrariamente alla GN a lesioni minime, la GN membranosa primitiva risponde male ai corticosteroidi
  • prognosi:
    • nel 50% dei casi remissione completa e spontanea
    • nel 50% dei casi la malattia progredisce fino all'insufficienza renale nel giro di 2-3 anni → la malattia non ha decorso autolimitante, ma si ripresenta in successivi cicli di immunodeposizione e riassorbimento → nel tempo, il reiterarsi del danno provoca una reazione mesangiale con sclerosi e obsolescenza del glomerulo
    • fattori prognostici favorevoli:
      • giovane età
      • sesso femminile
      • assenza di sindrome nefrosica → normale funzionalità renale
      • normotensione → l'ipertensione provoca alterazioni patologiche della funzionalità renale.

Glomerulonefrite a IgA o malattia di Berger [pronuncia francese]:

  • coinvolge primariamente il mesangioformazione di estesi depositi mesangiali di IgA
  • esistono cinque classi di GN a IgA [di cui non faremo menzione in questa sede]
  • epidemiologia:
    • la malattia interessa individui di ogni età, con una leggera prevalenza nell'adolescente e nel giovane adulto
    • il sesso maschile è più colpito
  • presentazione clinica:
    • non si verifica un quadro di sindrome nefrosica
    • ematuria macroscopica
    • meno frequentemente si ha ematuria microscopica con o senza proteinuria
    • alcuni pazienti sviluppano una sindrome nefritica acuta
  • la GN a IgA è una lesione elementare del glomerulo che può presentarsi come:
    • malattia glomerulare primitiva idiopatica
    • malattia glomerulare secondaria associata a:
      • porpora di Schoenlein-Henoch
      • lupus eritematoso sistemico → il LES dà luogo a un coinvolgimento renale estremamente variabile: può associarsi praticamente a tutti i tipi di lesioni glomerulari elementari
      • patologie epatiche → cirrosi epatica
      • patologie intestinali
  • patogenesi:
    • la malattia ha una forte componente genetica
    • l'immunizzazione avviene per via orale → la sindrome può seguire un'infezione delle vie aeree superiori o del tratto digerente
    • nella patogenesi della malattia sono coinvolti fattori genetici e ambientali:
      • alterazione genetica o acquisita della regolazione immunitaria → sovrapproduzione di IgA a livello delle mucose in risposta all'esposizione dell'apparato respiratorio o digerente ad agenti ambientali (virus, batteri, proteine alimentari) → le IgA e gli immunocomplessi contenenti IgA presenti in circolo sono intrappolati nel mesangio glomerulare → attivazione della cascata del complemento → danno glomerulare
      • la natura dell'antigene presente negli immunocomplessi è ancora sconosciuta
      • le IgA depositate nel glomerulo sono policlonali → è possibile che nel corso della malattia siano coinvolti diversi antigeni
      • la molecola di IgA può essere qualitativamente alterata (ipogalattosilata) → la molecola di IgA ipogalattosilata è immunogena
  • aspetto istologico (microscopio ottico):
    • proliferazione mesangiale focale segmentale:
      • aumento della cellularità del mesangio
      • aumento minimo della matrice mesangiale
    • occasionalmente sclerosi e proliferazione cellulare
    • infiltrato infiammatorio
    • semilune localizzate (crescent) → la presenza di semilune è espressione di una reazione delle cellule epiteliali parietali → il coinvolgimento non si limita più solo alla matrice mesangiale e al tuft glomerulare, ma si estende al foglietto esterno della capsula di Bowman → la presenza di semilune indica una progressione del danno glomerulare
    • in seguito alle semilune si formano sinechie e, infine, fibrosi
  • immunofluorescenza:
    • l'immunofluorescenza colora esclusivamente il mesangio → la positività è limitata alla matrice mesangiale
    • gli immunodepositi paramesangiali hanno un caratteristico aspetto a semiluna
    • non sono coinvolte le zone subepiteliale e subendoteliale
  • microscopio elettronico:
    • immunodepositi paramesangiali con aspetto a semiluna, relativamente distanti dalla struttura filtrante
    • allargamento della lamina rara interna
    • in uno stadio più avanzato si possono osservare:
      • immunodepositi paramesangiali a semiluna
      • fortissimo aumento quantitativo della matrice mesangiale
      • alterazione nella composizione chimica della matrice mesangiale → la matrice appare più scura
      • aumento quantitativo + alterazione qualitativa della matrice → sclerosi
  • diagnosi differenziale tra GN a IgA e GN proliferativa mesangiale:
    • immunoglobuline depositate:
      • GN proliferativa mesangiale → deposizione mesangiale di IgM
      • GN a IgA → deposizione mesangiale di IgA
    • presentazione clinica:
      • GN proliferativa mesangiale → sindrome nefrosica con proteinuria selettiva (albuminuria); nonostante la massiva perdita di proteine con l'urina, la funzione renale resta buona e solitamente non si verificano ipertensione ed ematuria
      • GN a IgA → ematuria macroscopica in assenza di un quadro clinico di sindrome nefrosica
  • prognosi:
    • la prognosi è migliore nei bambini
    • molti pazienti mantengono una normale funzione renale per decenni
    • una lenta progressione verso l'insufficienza renale cronica si osserva nel 15-40% dei casi nell'arco di 10 anni
    • la malattia tende a recidivare frequentemente dopo il trapianto.

Glomerulonefrite membranoproliferativa:

  • il processo patologico coinvolge:
    • membrana basale glomerulare
    • mesangio
    • tutte le componenti cellulari del glomerulo, a partire dalle cellule mesangiali
  • istologicamente caratterizzata da aumento della cellularità intraglomerulare e ispessimento della membrana basale glomerulare
  • epidemiologia:
    • incidenza maggiore nel bambino e negli adolescenti
  • presentazione clinica:
    • sindrome nefrosica con sedimento urinario contenente globuli rossi
    • alcuni pazienti presentano solo ematuria o proteinuria in range non nefrosico
    • occasionalmente sindrome nefritica con ematuria macroscopica
    • la malattia può presentarsi anche con un quadro misto nefrosico-nefritico
  • la GN membranoproliferativa è una lesione elementare del glomerulo che può presentarsi come:
    • malattia glomerualre primitiva idiopatica
    • malattia glomerulare secondaria, associata a patologia sistemica disimmune (LES), infettiva (epatite C) o neoplastica maligna (linfoma, leucemia linfatica cronica)
  • classificazione:
    • GN membranoproliferativa tipo I
    • GN membranoproliferativa tipo II
    • GN membranoproliferativa tipo III
  • patogenesi:
    • ancora poco nota
    • la natura dell'antigene è ancora sconosciuta → nella maggior parte dei casi sembra che l'antigene derivi da agenti infettivi (virus dell'epatite B, virus dell'epatite C) → non è chiaro come gli antigeni virali si localizzino nel glomerulo:
      • gli antigeni virali potrebbero "impiantarsi" nel glomerulo dopo il primo contatto con il virus
      • gli antigeni virali circolanti potrebbero rimanere intrappolati nelle strutture glomerulari
      • gli antigeni virali potrebbero far parte di immunocomplessi circolanti che si depositano nel glomerulo
    • attivazione della cascata del complemento
  • entità cliniche:
    • GN membranoproliferativa tipo I (malattia dei doppi contorni):
      • aspetto istologico (microscopio ottico):
        • glomerulo dilatato a causa dell'aumento di volume del mesangio:
          • aumento della matrice mesangiale
          • proliferazione delle cellule mesangiali
        • sdoppiamento della membrana basale glomerulare, particolarmente evidente nelle colorazioni all'argento o con il PAS → la parete capillare glomerulare mostra un "doppio contorno" o un aspetto "a binario" → lo sdoppiamento della membrana basale è provocato da:
          • prolungamenti citoplasmatici di cellule mesangiali o leucocitarie (più raramente endoteliali), che s'insinuano nello spessore della membrana basale → slaminamento della membrana basale glomerulare
          • nuova sintesi della membrana basale in risposta alla deposizione subendoteliale di immunocomplessi
      • immunofluorescenza:
        • IgG
        • IgM
        • frazione C3 del complemento
      • microscopio elettronico:
        • presenza di immunodepositi → gli immunodepositi sono localizzati:
          • tra l'endotelio e la membrana basale → depositi subendoteliali
          • nella matrice mesangiale → depositi intramesangiali
        • le cellule proliferano e s'insinuano nella membrana basale ispessita, provocandone lo sdoppiamento → la membrana basale assume il tipico aspetto "a binario"; tra i due strati della membrana basale si interpongono:
          • frammenti citoplasmatici
          • matrice mesangiale
        • caratteristiche patognomoniche della GN membranoproliferativa tipo I:
          • immunodepositi:
            • subendoteliali
            • intramesangiali e paramesangiali
            • versante subepiteliale libero da malattia
          • sdoppiamento della membrana basale con interposizione di elementi cellulari di origine mesangiale, endoteliale o leucocitaria nello spessore della membrana basale slaminata
    • GN membranoproliferativa tipo III:
      • quadro sostanzialmente sovrapponibile alla malattia dei doppi contorni:
        • sdoppiamento della membrana basale glomerulare
        • immunodepositi subendoteliali
        • immunodepositi intramesangiali e paramesangiali
        • unica differenza rispetto alla malattia dei doppi contorni: immunodepositi subepiteliali, con formazione di spikes
      • diagnosi differenziale tra le malattie da deposizione glomerulare di immunocomplessi discusse finora:
        • GN membranosa:
          • non si ha lo sdoppiamento della membrana basale glomerulare
          • versante endoteliale della membrana basale libero da malattia
          • solo immunodepositi subepiteliali
        • GN membranoproliferativa tipo I:
          • sdoppiamento della membrana basale glomerulare
          • immunodepositi subendoteliali
          • immunodepositi intramesangiali e paramesangiali
          • versante epiteliale della membrana basale libero da malattia
        • GN membranoproliferativa tipo III:
          • sdoppiamento della membrana basale glomerulare
          • immunodepositi subendoteliali
          • immunodepositi intramesangiali e paramesangiali
          • immunodepositi subepiteliali, con formazione di spikes
      • microscopio elettronico:
        • caratteristiche analoghe alla GN membranoproliferativa tipo I (vedi sopra) + immunodepositi subepiteliali:
          • alterazioni a carico dei podociti → fusione dei pedicelli
          • sdoppiamento della membrana basale
          • immunodepositi ubiquitari:
            • immunodepositi elettrondensi subepiteliali
            • immunodepositi elettrondensi subendoteliali
            • immunodepositi elettrondensi intramesangiali e paramesangiali
    • GN membranoproliferativa tipo II (malattia a depositi densi):
      • caratterizzata dalla presenza di depositi intramembranosi elettrondensi PAS-positivi, con distorsione completa dell'architettura della parete capillare glomerulare
      • aspetto istologico (microscopio ottico):
        • glomerulo dilatato
        • ispessimento diffuso e regolare della membrana basale dovuto alla presenza di depositi PAS+ e PASM+
        • sclerosi mesangiale
      • immunofluorescenza:
        • depositi lineari costituiti dalla frazione C3 del complemento
      • microscopio elettronico:
        • depositi altamente elettrondensi (molto scuri), di forma allungata, interamente compresi nello spessore della membrana basale glomerularedistorsione dell'architettura della parete capillare glomerulare;
          • diagnosi differenziale con GN membranosa → nella GN membranosa il deposito intramembranoso ha estensione più limitata, appare come una chiazza di forma tondeggiante
        • depositi nella membrana basale delle cellule parietali → la membrana basale delle cellule parietali costituisce lo strato più esterno della capsula di Bowman e delimita di fatto il singolo corpuscolo renale rispetto ai tessuti circostanti
        • depositi peritubulari
        • aumento della matrice mesangiale → sclerosi mesangiale
        • alterazioni a carico dei podociti (appiattimento dei pedicelli, microvillarizzazione) → quando non rappresentano le uniche lesioni individuabili non hanno significato patognomonico, ma indicano semplicemente una reazione al danno da parte dei podociti
        • le lesioni patognomoniche della GN membranoproliferativa di tipo II sono rappresentate dagli depositi altamente elettrondensi e allungati nello spessore della membrana basale
  • prognosi:
    • tipo I → lentamente progressiva
    • tipo II → nel 50-60% dei casi progredisce a insufficienza renale nell'arco di 10 anni:
      • la progressione si evidenzia con la comparsa di una GN rapidamente progressiva ("malattia a semilune") → la formazione delle semilune è espressione del coinvolgimento delle cellule epiteliali parietali → il coinvolgimento delle cellule parietali, che costituiscono lo strato più esterno della capsula di Bowman, costituisce la tappa finale della progressione del danno glomerulare:
        • coinvolgimento dei podociti
        • coinvolgimento della matrice mesangiale
        • coinvolgimento della membrana basale
        • sclerosi
        • coinvolgimento delle cellule epiteliali parietali della capsula del Bowman: proliferazione delle cellule parietali → formazione di semilune → sinechie → collasso dell'intera struttura glomerulare
      • la GN membranoproliferativa tipo II può recidivare nei pazienti trapiantati.

 

Glomerulonefrite rapidamente progressiva

  • sinonimi: crescentic glomerulonephritis, glomerulonefrite proliferativa extracapillare
  • non denota una forma eziologica specifica di glomerulonefrite, ma una sindrome associata a grave danno glomerulare
  • epidemiologia:
    • il sesso maschile è più colpito
    • associazione con il fenotipo HLA DR2
    • associazione con pregresso evento influenzale
  • presentazione clinica:
    • rapido e progressivo deterioramento della funzione renale associato a grave oliguria, che termina in un'insufficienza renale oligurica o anurica
    • il danno glomerulare progredisce rapidamente, perché in questo stadio il glomerulo è già completamente alterato, collassato → si arriva all'insufficienza renale nel giro di poche settimane
  • istologicamente, la malattia è caratterizzata dalla presenza delle semilune, costituite da cellule epiteliali parietali proliferanti ed elementi macrofagici che penetrano nel glomerulo dall'interstizio circostante la capsula di Bowman
  • la GN rapidamente progressiva non è una lesione elementare, ma una sindrome che può corrispondere a:
    • una malattia idiopatica primitiva del glomerulo
    • lo stadio finale dell'evoluzione di differenti patologie renali o sistemiche
  • aspetto istologico (microscopio ottico):
    • obliterazione completa dello spazio urinario (spazio di Bowman) a causa della presenza delle semilune
    • le semilune sono piuttosto estese, costituite da grandi cellule epiteliali simili a macrofagi → la maggior parte delle semilune si sclerotizza (ma è ancora una condizione reversibile applicando una terapia aggressiva)
    • interruzioni della membrana basale che circonda esternamente il corpuscolo renale con invasione di fibroblasti → l'intervento dei fibroblasti provenienti dall'esterno del corpuscolo renale implica una progressione verso la fibrosi → non si tratta più di sclerosi, cioè di aumento e alterazione della matrice mesangiale, ma di fibrosi, caratterizzata dalla comparsa di fibrina → glomerulo rapidamente obsolescente
  • immunofluorescenza e patogenesi → in base ai reperti immunologici, le forme di GN rapidamente progressiva si possono suddividere in tre gruppi (in ciascun gruppo, la malattia può essere associata a una patologia nota o essere idiopatica):
    • GN rapidamente progressiva tipo I (20% dei casi) → formazione di anticorpi contro la membrana basale:
      • immunofluorescenza → deposito lineare di IgG e C3 nella membrana basale glomerulare
    • GN rapidamente progressiva tipo II (40% dei casi) → deposizione di immunocomplessi:
      • immunofluorescenza → presenza di immunocomplessi nel glomerulo:
        • sede degli immunodepositi:
          • immunodepositi intramesangiali
          • immunodepositi subendoteliali
          • immunodepositi subepiteliali
        • composizione degli immunodepositi:
          • IgG
          • IgA
          • IgM
          • fibrina e fibrinogeno
      • patogenesi → può rappresentare una complicanza di qualsiasi nefrite da immunocomplessi:
        • GN post-infettiva
        • lupus eritematoso sistemico
        • nefropatia a IgA
        • porpora di Schoenlein-Henoch
    • GN rapidamente progressiva tipo III (40% dei casi) → pauci-immune o non immune:
      • immunofluorescenza e microscopia elettronica:
        • assenza di anticorpi contro la membrana basale glomerulare
        • assenza di immunocomplessi
        • non ci sono immunodepositi → si riscontrano esclusivamente fibrina e fibrinogeno
      • patogenesi → la maggior parte dei pazienti presenta anticorpi citoplasmatici antineutrofili (ANCA) in circolo → gli anticorpi ANCA sono coinvolti in alcune vasculiti:
        • se associata a vasculite sistemica (granulomatosi di Wegener, poliarterite microscopica), la GN rapidamente progressiva pauci-immune con anticorpi ANCA è espressione del coinvolgimento glomerulare nella vasculite sistemica
        • in assenza di vasculite sistemica, la GN rapidamente progressiva pauci-immune con anticorpi ANCA è isolata (idiopatica), probabilmente espressione di una vasculite dei piccoli vasi limitata al glomerulo e ai capillari peritubulari
  • microscopio elettronico:
    • collasso delle anse capillari glomerulari
    • proliferazione cellulare
    • allargamento della lamina rara interna e rigonfiamento endoteliale
    • fibrina
    • frammentazione della membrana basale
    • cellule infiammatorie e fibroblasti nel corpuscolo renale
    • matrice simile alla membrana basale o contenente collagene
  • trattamento:
    • terapia steroidea
    • terapia citotossica (immunodepressiva)
  • prognosi:
    • la malattia risponde bene agli steroidi e ai farmaci citotossici
    • la prognosi dipende dallo stadio della lesione → la prognosi peggiora con il progredire della malattia
    • nonostante la terapia, la malattia può progredire a insufficienza renale cronica e richiedere il trapianto d'organo, specialmente se diagnosticata in fase avanzata.

 

Glomerulopatie ereditarie primitive

Generalità:

  • malattie genetiche che coinvolgono la membrana basale
  • patogenesi: mutazioni a carico dei geni che codificano per le catene α3, α4 o α5 di cui è costituito il collagene di tipo IV → difetto nell'assemblaggio della molecola di collagene di tipo IV → alterazione della membrana basale
  • la membrana basale alterata può essere:
    • duplicata
    • completamente sfioccata, disgregata.

Glomerulopatie ereditarie primitive:

  • EMATURIA FAMILIARE BENIGNA (MALATTIA A MEMBRANE BASALI SOTTILI)
  • SINDROME DI ALPORT.

Ematuria familiare benigna (malattia a membrane basali sottili):

  • presentazione clinica:
    • ematuria persistente macroscopica o microscopica
    • l'ematuria può essere scoperta casualmente con un esame di routine
    • può essere presente una proteinuria lieve o moderata
    • la funzionalità renale è solitamente conservata → in generale, la malattia ha decorso benigno e prognosi eccellente
  • l'ematuria familiare benigna può associarsi ad altre glomerulopatie:
    • glomerulonefrite a IgA (malattia di Berger)
    • glomerulonefrite proliferativa mesangiale
    • glomerulosclerosi focale segmentale
  • patogenesi:
    • mutazioni a carico dei geni che codificano per le catene  α3 o α4 del collagene di tipo IV → difetto nell'assemblaggio della molecola di collagene di tipo IV → assottigliamento marcato e diffuso della membrana basale glomerulare:
      • spessore normale della MBG → 300-400nm [slide Cenacchi: 361nm]
      • spessore della MBG nell'ematuria familiare benigna → 150-250nm [slide Cenacchi: 191nm]
  • aspetto istologico (microscopio ottico):
    • esame istologico nella norma
  • immunofluorescenza:
    • talvolta positivo per la frazione C3 del complemento
  • microscopio elettronico:
    • assottigliamento della membrana basale glomerulare, che ha un aspetto segmentato
    • ispessimento della matrice mesangiale
    • presenza di depositi
  • prognosi:
    • in assenza di patologie associate, la prognosi è eccellente.

Sindrome di Alport:

  • presentazione clinica:
    • ematuria microscopica o macroscopica
    • talvolta proteinuria
    • raramente sindrome nefrosica
    • sordità neurosensoriale legata a un difetto cocleare progressivo → i difetti uditivi possono essere lievi e richiedere esami diagnostici molto sensibili
    • difetti della vista:
      • dislocazione del cristallino
      • cataratta posteriore
      • distrofia della cornea
  • i sintomi si manifestano tra i 5 e i 20 anni; l'insufficienza renale cronica insorge nei maschi tra i 20 e i 50 anni di età
  • trasmissione genetica:
    • trasmissione X-linked nell'85-90% dei casi:
      • i maschi esprimono la sindrome in modo completo
      • le femmine esprimono la sindrome in forma estremamente attenuata → le femmine portatrici presentano solamente ematuria
    • trasmissione autosomica dominante o recessiva nel 10-15% dei casi
  • patogenesi:
    • il collagene di tipo IV è fondamentale per il corretto funzionamento di:
      • membrana basale glomerulare
      • coclea
      • cristallino
    • difetto nel gene che codifica per una delle tre catene (α3, α4 o α5) del collagene di tipo IV → anomalie strutturali in una delle tre catene (α3, α4 o α5) del collagene di tipo IV → difetto nell'assemblaggio del collagene di tipo IV
  • aspetto istologico (microscopio ottico):
    • lieve aumento della matrice mesangiale con irregolarità
    • fibrosi interstiziale progressiva
    • numerose cellule interstiziali schiumose (foam cells), ripiene di grassi neutri e mucopolisaccaridi → riscontro aspecifico legato alla proteinuria
    • con il progredire della malattia possono svilupparsi lesioni indicative di una progressione del danno renale:
      • glomerulosclerosi focale segmentale o globale
      • sclerosi vascolare
      • atrofia tubulare
      • fibrosi interstiziale
  • immunofluorescenza:
    • assenza di immunodepositi
    • in caso di dubbi diagnostici (ad esempio in assenza di lesioni evidenti della membrana basale), si ricorre all'impiego di anticorpi marcati anti-catene α3, α4 e α5 del collagene di tipo IV → nella variante X-linked della sindrome di Alport tutte e tre le catene sono assenti nella membrana basale glomerulare e nella membrana basale tubulare a causa del mancato assemblaggio della molecola di collagene di tipo IV:
      • gli anticorpi anti-catene α3, α4 e α5 del collagene di tipo IV si legano alla membrana basale glomerulare → sindrome di Alport (variante X-linked) esclusa
      • gli anticorpi anti-catene α3, α4 e α5 del collagene di tipo IV non si legano alla membrana basale glomerulare → sindrome di Alport (variante X-linked) confermata
  • microscopio elettronico:
    • la lesione precoce è individuabile solamente al microscopio elettronico e consiste in un assottigliamento diffuso della membrana basale glomerulare
    • la membrana basale glomerulare presenta:
      • irregolari focolai d'ispessimento alternati a porzioni assottigliate
      • assottigliamento di ciascuna delle tre lamine sovrapposte di cui si compone la membrana basale
      • slaminamento e frammentazione della lamina densa → la membrana basale assume un aspetto "a canestro intrecciato"
      • gli spazi più chiari sono occupati da un materiale granulare costituito da ammassi di frammenti cellulari
  • prognosi:
    • la malattia tende a progredire fino all'insufficienza renale cronica → l'insufficienza renale cronica insorge nei maschi tra i 20 e i 50 anni di età.

 

Malattia glomerulare a eziologia nota

Agenti eziologici di glomerulopatie noti:

  • infezioni batteriche
  • infezioni virali
  • infestazioni parassitarie
  • farmaci.

Glomerulonefrite post-streptococcica:

  • glomerulopatia proliferativa diffusa
  • epidemiologia:
    • la GN post-streptococcica compare da 1 a 4 settimane dopo un'infezione streptococcica faringea o cutanea (impetigine) → solitamente 8-14 giorni dopo l'infezione
    • più frequente nei bambini tra i 6 e i 10 anni, ma può colpire anche gli adulti
    • nei Paesi industrializzati l'impiego di antibiotici ha ridotto l'incidenza della GN post-streptococcica; nei Paesi in via di sviluppo l'incidenza rimane elevata
  • presentazione clinica:
    • sintomatologia:
      • ematuria con cilindri di globuli rossi nelle urine
      • proteinuria moderata (<1g/die)
      • edema periorbitale
      • ipertensione lieve o moderata
      • azotemia
    • quadro clinico tipico nel bambino → a distanza di 1-2 settimane dall'infezione streptococcica, comparsa improvvisa di:
      • malessere
      • nausea
      • oliguria
      • ematuria → urine color coca-cola o a lavatura di carne
    • nell'adulto il quadro tende a essere più atipico → comparsa improvvisa di ipertensione o edema
    • esami di laboratorio:
      • aumento del titolo antistreptococcico
      • riduzione della concentrazione sierica delle frazioni del complemento (C3 e altre)
  • eziologia e patogenesi:
    • solo alcuni ceppi di streptococchi β-emolitici del gruppo A sono nefritogeni
    • la GN post-streptococcica è una nefrite da immunocomplessi:
      • il periodo di latenza tra l'infezione e l'insorgenza della nefrite è compatibile con il tempo necessario per l'allestimento della risposta umorale e, di conseguenza, la formazione degli immunocomplessi
      • la maggior parte dei pazienti mostra elevati titoli anticorpali nei confronti di uno o più antigeni streptococcici
      • i livelli sierici delle frazioni del complemento sono bassi, indice di un consumo del complemento plasmatico dovuto all'attivazione della cascata del complemento
    • formazione di una notevole quantità di immunocomplessi solubili → gli immunocomplessi si depositano a livello del filtro renale → richiamo e attivazione della cascata del complemento → processo infiammatorio localizzato
  • aspetto istologico (microscopio ottico):
    • glomerulo grande, diffusamente ipercellulare → l'ipercellularità è dovuta a:
      • infiltrazione flogistica → neutrofili, monociti/macrofagi
      • proliferazione delle cellule endoteliali
      • proliferazione delle cellule mesangiali
      • formazione di semilune (nei casi gravi)
    • la proliferazione delle cellule endoteliali e mesangiali e l'infiltrazione leucocitaria sono globali e diffuse, cioè coinvolgono integralmente tutti i glomeruli del campione
    • rigonfiamento delle cellule endoteliali
    • nelle prime fasi si verifica un'obliterazione completa dei capillari glomerulari a causa di:
      • proliferazione delle cellule endoteliali e mesangiali
      • infiltrazione leucocitaria
      • rigonfiamento delle cellule endoteliali
    • slaminamento occasionale della membrana basale
    • depositi subepiteliali → humps (gobbe)
  • immunofluorescenza:
    • piccoli depositi granulari di IgG in sede subepiteliale, in corrispondenza dei humps
    • possono essere presenti IgM e la frazione C3 del complemento
  • microscopio elettronico:
    • humps (gobbe) → caratteristici depositi elettrondensi discreti e amorfi:
      • i depositi possono essere subepiteliali o intramesangiali
      • i depositi sono separati dalla lamina densa da un alone trasparente
    • alterazioni delle cellule endoteliali:
      • proliferazione
      • citoplasma ispessito e ricco di organuli
    • aumento della matrice mesangiale
    • alterazioni dei podociti:
      • appiattimento dei processi pedicillari
      • microvillarizzazione
  • prognosi:
    • il 95% dei bambini guarisce completamente con un trattamento finalizzato a mantenere l'equilibrio elettrolitico
    • una piccola percentuale di bambini (circa l'1%) non migliora, diviene gravemente oligurica e sviluppa una GN rapidamente progressiva
    • alcuni pazienti progrediscono lentamente verso una forma cronica
    • nell'adulto la malattia è meno benigna:
      • solo il 60% dei casi sporadici guarisce rapidamente
      • negli altri casi la malattia tende a protrarsi, con persistenza di proteinuria, ematuria e ipertensione → possibili evoluzioni:
        • lentamente guarigione
        • progressione verso la GN cronica

 

Fonte: http://www.appuntimedicina.it/tp-downloads/Patologia_renale.doc

Sito web da visitare: http://www.appuntimedicina.it

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