Farmaci antipsicotici

I farmaci impiegati nel trattamento e nella prevenzione dell’ episodio schizofrenico acuto sono chiamati farmaci antipsicotici; come per gli antidepressivi, che sono gli unici farmaci indicati nel trattamento della depressione maggiore, così gli antipsicotici sono gli unici farmaci efficaci per l’ episodio schizofrenico acuto o per la schizofrenia.
Si possono utilizzare altri farmaci, ma sempre in associazione con gli antipsicotici, ad es. le BDZ si possono associare agli antipsicotici nel trattamento sintomatologico per sedare un pz, o gli antidepressivi, soprattutto gli SSRI, per un breve periodo per il trattamento di un episodio o di una sintomatologia depressiva nell’ ambito della schizofrenia.

 

Gli antipsicotici si dividono sostanzialmente in 2 grosse categorie:

( così come per gli antidepressivi, ci sono i vecchi farmaci, che sono i triciclici, e i nuovi farmaci, tra cui gli SSRI sono la classe maggiormente rappresentata, che sono parimenti efficaci e con < effetti collaterali, e che stanno gradualmente sostituendo i triciclici)

• NEUROLETTICI , farmaci degli anni ‘50-’60, più efficaci sui sintomi positivi (prevalentemente allucinazioni e deliri), non sono efficaci o danno al limite anche un peggioramento di quelli negativi ( apatia, abulia, alogia, appiattimento affettivo…), hanno numerosi effetti collaterali.
• ANTIPSICOTICI , fine anni ’80- ’90, hanno soppiantato i neurolettici e sono efficaci sui sintomi positivi, negativi e disorganizzati.

 

Un farmaco neurolettico è quindi un vecchio farmaco che ”neurolettizza” il pz, cioè lo calma, lo seda togliendo i sintomi produttivi, quelli positivi; sono anche questi farmaci antipsicotici, ma con questo termine si intendono abitualmente quelli nuovi, di II generazione, che hanno spettro d’ azione + ampio rispetto ai neurolettici e meno effetti collaterali.

Sia i neurolettici che gli antipsicotici agiscono nella schizofrenia in quanto sono dei bloccanti dei recettori dopaminergici .
Analizzando le vie dopaminergiche, si capisce perché i farmaci agiscano sui sintomi della schizofrenia ma anche perché alcuni abbiano effetti collaterali, e altri no .
Le vie dopaminergiche sono:

• VIA MESO-LIMBICA CORTICALE, la più importante, che si divide in
• via meso-limbica
• via meso-corticale

partono dal mesencefalo e raggiungono la prima l’area limbica ( ncl.   accumbens), la seconda la corteccia frontale. Queste due vie sono quelle responsabili della sintomatologia positiva e negativa schizofrenica, e un farmaco che agisce bloccando i R (recettori) dopaminergici di queste vie, soprattutto la meso-corticale, rende ragione del fatto che scompaiano i sintomi dopo somministrazione.

Le altre due vie sono responsabili degli effetti collaterali:

• VIA NIGRO-STRIATALE : una carenza di dopamina è responsabile dei sintomi Parkinsoniani ( Parkinsonismo)
• VIA TUBERO-INFUNDIBOLARE : agisce sull’ infundibulo a livello ipofisario, perché qui la dopamina inibisce il rilascio di prolattina.

Lucido 1:

• via 1), dalla substantia nigra mesencefalica ai nuclei della base, è responsabile degli effetti collaterali consistenti in disturbi del movimento. (via nigro-striatale)
• vie 2) e 3), importanti per i sintomi della schizofrenia, partono dal tegmento del mesencefalo e raggiungono aree limbiche (ncl. accumbens) e aree corticali prefrontali. La via meso-limbica è la + coinvolta nei sintomi positivi, la meso-corticale in quelli negativi.
• via 4), arriva all’ ipotalamo e controlla il rilascio di PRL. (via tubero-infundibolare)

I farmaci neurolettici o antipsicotici agiscono bloccando il sistema dopaminergico, a livello dei R postsinaptici, in tutte queste 4 vie, in 2 di esse l’azione è positiva perché riduce la sintomatologia schizofrenica, nelle altre 2 si avranno effetti collaterali; gli antipsicotici si differenziano dai neurolettici perché hanno azione più selettiva.

 

ANTIPSICOTICI CLASSICI o NEUROLETTICI
Vecchi, poco selettivi, agiscono su tutte le vie dopaminergiche ma anche su altri sistemi recettoriali.
Hanno azione dopamino-antagonista , con blocco del R postsinaptico prevalentemente D2 nel circuito mesolimbico, quindi agiscono prevalentemente sui sintomi positivi, deliri e allucinazioni; ma agiscono sia sugli altri sistemi dopaminergici, sia su altri sistemi neurotrasmettitoriali, bloccando altri R postsinaptici, (come i triciclici), dando effetti collaterali:

• blocco dei R muscarinici M1 à
• secchezza delle fauci, xerostomia
• stipsi
• ritenzione urinaria
• ­ press. endoculare
• visione offuscata, disturbi dell’accomodazione
• disturbi della memoria (per azione a livello centrale)

Sono le stesse controindicazioni dei triciclici, che infatti sono sconsigliati nei pz. con glaucoma o ipertrofia prostatica; i disturbi della memoria sono disturbi della memoria a breve termine e confusione mentale, perciò serve particolare precauzione nell’ anziano, meglio somministrare un farmaco senza questi effetti.

• blocco dei R istaminergici H1 à
• aumento ponderale
•  sedazione

Di nuovo gli stessi effetti dei triciclici.

• blocco dei R noradrenergici  α1 à
• sedazione ( insieme al blocco H1)
• ipotensione ortostatica importante
• vertigini, altro motivo per cui è meglio non somministrare a pz. anziano

 

Finora questo farmaco si comporta come un triciclico ; l’ azione antipsicotica si deve al

• blocco dei R D2 à
• a livello mesolimbico: miglioramento dei sintomi positivi.

però

• a livello nigrostriatale: EPS (Sintomi Extra-Piramidali), simil-Parkinsoniani.
• a livello tuberoinfundibolare: iperprolattinemia da mancata inibizione, che si manifesta clinicamente con galattorrea, ginecomastia e disturbi sessuali.
• a livello mesocorticale: peggioramento dei sintomi negativi.

I sintomi positivi sono dovuti ad iperattività dopaminergico, quindi bloccando i R D2 nella via mesolimbica si riducono i sintomi, invece il sintomo negativo è legato ad una ipoattività dopaminergica, e un farmaco che blocca il sistema  peggiora i sintomi. Se un pz. ha solo sintomi positivi può anche andare bene un neurolettico, ma se li ha entrambi è più indicato un antipsicotico nuovo.

Lucido con elenco di farmaci neurolettici:
ricordare quelli + utilizzati:

• butirrofenoni: ALOPERIDOLO (Serenase, Haldol), uno dei più utilizzati in medicina generale. Il Serenase non è un ansiolitico, ma un neurolettico, va dato solo ed esclusivamente a pz. per disturbi schizofrenici o altri disturbi psicotici, non per sedarlo: in questo caso compaiono gli effetti collaterali, e si possono indurre sintomi negativi.
• fenotiazine: CLORPROMAZINA (Largactil), TIORIDAZINA ( Melleril), PROMAZINA   (Talofen)

Il fatto di appartenere ad una delle diverse classi rende ragione del fatto che siano più o meno sedativi o con effetti collaterali:  (vedi luc. 5)
Se si voleva un antipsicotico sedativo per sedare un pz. particolarmente agitato si sceglieva la clorpromazina o la tioridazina, al contrario per un pz. abbastanza tranquillo, non aggressivo, ma molto delirante si usava l’ aloperidolo  che ha > azione antipsicotica ma < sedazione. I neurolettici classici hanno rapporto inverso tra azione antipsicotica e azione sedativa. Tutti danno effetti collaterali extrapiramidali, in particolare l’ aloperidolo, e comunque si considerava che farmaco più il farmaco era efficace,più dava EPS.
In pratica, si distinguevano i farmaci che avevano un buon effetto antipsicotico e anche extrapiramidale perché agivano maggiormente sul sistema dopaminergico, da quelli che davano sedazione, ma anche ipotensione e iperPRL , perché agivano maggiormente sugli altri sistemi recettoriali.

 

CONTROINDICAZIONI D’ IMPIEGO:

• Stati comatosi
• pregressa sindrome maligna da neurolettici
• gravidanza
• età < 3 anni

PRECAUZIONI D’USO:

• Età avanzata
• discinesia tardiva
• morbo di Parkinson
• depressione maggiore
• feocromocitoma
• malattie cardiovascolari
• malattie polmonari acute e croniche
• glaucoma à per azione sui R M1
• insufficienza renale
• ipertrofia prostatica à per azione sui R M1

Fondamentalmente ricordare di non darli in caso di glaucoma, ipertrofia prostatica, malattie cardiovascolari, morbo di Parkinson e nell’ anziano per le vertigini, l’ipotensione ortostatica, la confusione mentale.

Sintomi collaterali di tipo neurologico, extra-piramidali:
( i sistemi che controllano il movimento sono quello piramidale e quello extra-piramidale, il piramidale è quello legato al movimento volontario e non ci interessa).
Sono dovuti ad azione di blocco dopaminergico a livello del sistema nigro-striatale, e possono essere di vario tipo a seconda del tipo di sintomo, e di quando si verifica. Si possono dividere in 2 gruppi:

• quelli che si verificano immediatamente dopo la somministrazione, o nei giorni subito seguenti l’ inizio di una terapia con neurolettici: distonia acuta, acatisia e Parkinsonismo.
• quelli tardivi: la discinesia tardiva, che si manifesta dopo mesi o anni, e la sindrome neurolettica maligna, che è una particolare reazione idiosincrasica.

1) DISTONIA ACUTA : (tempo del massimo rischio: 1-5 gg)
Avviene immediatamente dopo inizio di terapia con neurolettici o aumento significativo del dosaggio, i movimenti distonici sono movimenti bruschi e molto fastidiosi per il pz. della muscolatura della faccia e del collo prevalentemente, sono contrazioni che il pz. sviluppa subito dopo l’ assunzione del neurolettico, per azione sul sistema nigrostriatale. L’età giovanile e il sesso maschile sono fattori predisponenti.

2) ACATISIA: ( tempo del massimo rischio: 5-6 gg)
Si intende una sensazione interna di irrequietezza, il pz non riesce a stare fermo o seduto, cammina continuamente o cammina “ da fermo, sui piedi”, fa delle specie di balletti; è un disturbo del movimento. Non è immediato come la distonia, ma si verifica comunque all’ inizio di terapia.

3) PARKINSONISMO: ( tempo del massimo rischio:5-30 gg)
Presenza di tremore a riposo,( primo sintomo che compare), non nel movimento, rigidità ( il pz. è rigido, impacciato nei movimenti: esame della troclea o “ruota dentata”, pz. a braccio esteso, si mette la mano nella piega del gomito e si flette l’ avambraccio, lasciato molle dal pz, sul braccio: il movimento è a scatti, come se ruotasse su una ruota dentata) e bradicinesia, cioè il pz. ha difficoltà ad iniziare i movimenti, si muove molto lentamente. Questa triade sintomatologica è anche detta Parkinsonismo, ed è dovuta al blocco dei R dopaminergici (tra i vari tipi di Parkinsonismo, uno si chiama proprio Morbo di Parkinson ed è una malattia neurologica causata da morte dei neuroni dopaminergici nigro striatali).

4) DISCINESIA TARDIVA : ( tempo del massimo rischio:mesi o anni)
sono le stesse contratture muscolari della distonia, che si verificano ripetitivamente e interessano lo stesso distretto corporeo, ma nella distonia acuta interessano solo faccia e collo, mentre nella discinesia tardiva possono interessare anche altri distretti. Sono molto fastidiosi, fanno fare al pz. movimenti strani per cui ci si vergogna a uscire di casa.
Il meccanismo non è ancora ben chiaro, può accadere in pz. che non sono più in terapia con neurolettici, è sufficiente una terapia fatta per un certo periodo di tempo.

Per i primi 3 si può ridurre il dosaggio, cambiare antipsicotico o, più spesso, dare un farmaco antiParkinsoniano, che sono anticolinergici ( Achinaton il più comune); per la discinesia tardiva, che non si sa bene da cosa derivi e come curarla, si somministra clozapina che è un antipsicotico di II generazione efficace in questo tipo di disturbo.

5)SINDROME NEUROLETTICA MALIGNA: (tempo del massimo rischio: settimane)
Avviene nell’ 1% dei casi, è un evento avverso raro, ma non così tanto da non vederne mai, che si può manifestare nelle fasi iniziali del trattamento o dopo aumento del dosaggio dei neurolettici. E’ un disturbo grave, che può evolvere in coma e morte nel 22% nonostante ogni tentativo di cura.
E’ caratterizzato da questa triade sintomatologica:

• ipertermia detta maligna elevata, 39-40 °C, resistente a qualsiasi antibiotico ed antipiretico
• rigidità estrema
• rabdomiolisi, distruzione della muscolatura evidenziato da ­ esagerato delle CPK.

I sintomi sono generalmente presenti tutti 3, anche se con intensità diversa, ma solitamente ha esordio brutale, con tutti i sintomi clinicamente significativi.
Questo tipo di sindrome è una reazione idiosincrasica al farmaco neurolettico, non avviene in tutti, non è dose-dipendente, può venire o no .

Presidi terapeutici per questo tipo di sindrome sono: l’ interruzione immediata della somministrazione di neurolettici, antipiretici,  monitoraggio della pressione, dei liquidi, eventuale ventilazione assistita…non c’è una vera e propria cura, se non aspettare e cercare di garantire la sopravvivenza del pz.

Vantaggi dei neurolettici:

molto efficaci per

• sintomi positivi (deliri e allucinazioni)
• episodi psicotici acuti o riesacerbazione di malattia
• prevenire nuovi episodi psicotici

Nel decorso della schizofrenia ci sono sempre dei sintomi, e poi ci sono dei momenti o episodi che si presentano in maniera eclatante con i sintomi positivi à è l’episodio schizofrenico o psicotico acuto.
La terapia è sintomatologica, non curativa, cerca di eliminare i sintomi più eclatanti che danno fastidio al pz. stesso e alla comunità; dopo la remissione del delirio o dell’ allucinazione bisogna comunque continuare a prendere i farmaci, se no i sintomi si ripresentano ( non è come la depressione per cui ho terapia della fase acuta e terapia di continuazione per evitare le ricadute,  ma poi dopo 6-9 mesi posso interromperla gradualmente a certe condizioni; altrimenti si può fare una terapia preventiva per evitare nuovi episodi di malattia).
In linea generale, se il pz.  ha avuto sintomatologia molto florida, psicotica ed è stato trattato con antipsicotici fino alla remissione dei sintomi e non manifesta più nessuno dei sintomi per un minimo di 2-5 anni con trattamento, si può pensare alla sospensione: ma non succede mai, la terapia della schizofrenia è una terapia cronica, molto efficace nel controllo della sintomatologia.
I pz. presentano sempre riacutizzazioni, ma anche perché il malato,che non ha consapevolezza di esse malato, dopo un po’ decide di non prendere più il farmaco, lo nasconde, lo sputa, e quindi quando si presenta con una riacutizzazione può essere o perché ha interrotto la terapia, o perché la terapia era inefficace, i sintomi si sono ripresentati, il pz. si è scompensato e ha interrotto; sostanzialmente,c’è riacutizzazione quando non si prendono i farmaci.

Svantaggi dei neurolettici:

• effetti collaterali ( il pz. già non crede di star male ma che tutti complottino contro di lui, in più le medicine da assumere lo fanno star male e così può rifiutare la terapia)
• scarsa efficacia sui sintomi negativi e su quelli disorganizzati

 

ANTIPSICOTICI ATIPICI
Perché atipici? Perché un tempo si riteneva che quelli tipici, efficaci, dovessero causare sintomi extrapiramidali: se un farmaco non dava EPS, non era efficace nemmeno per le allucinazioni, per cui si dava un dosaggio tale per cui comparisse il tremore, e si manteneva la terapia su livelli poco inferiori per essere sicuri di avere un dosaggio efficace.
Quando si è scoperta la CLOZAPINA, che era efficace sui sintomi positivi e non dava EPS, è stato prima definito un “neurolettico atipico”, poi solo più “antipsicotico” perché non neurolettizzava, cioè non irrigidiva, ma agiva solo sui sintomi psicotici.

Sono farmaci antagonisti dopaminergici, bloccando i R D2, ma anche D1 e D4,  e serotoninergici, bloccando i R 5H2A; vengono anche chiamati SDA , Serotonine-Dopamine-Antagonist.
Questi farmaci sono sostanzialmente 3, e stanno soppiantando nell’ uso i vecchi neurolettici,   anche perché sono più selettivi, e non agiscono sugli altri sistemi recettoriali muscarinici, istaminergici e noradrenergici che causavano gli effetti collaterali dei vecchi neurolettici, anche se ogni antipsicotico avrà degli effetti collaterali propri.

• RISPERIDONE ( Risperdal)

Indicazioni per disturbi schizofrenici, ma anche per alterazioni comportamentali varie, nel pz. anziano o demente con disturbi cognitivi, e nel disturbo bipolare soprattutto nell’ episodio maniacale o ipomaniacale; praticamente per controllare una sintomatologia produttiva, non solo per  allucinazione o deliri, ma anche per una eccitazione di grado notevole.
( il trattamento dell’ episodio maniacale o ipomaniacale si fa con stabilizzatori del tono dell’ umore, come farmaci elettivi, che però sono farmaci per os: ma se il pz. sta spaccando tutto e si rifiuta di prendere la pastiglia, la sputa, allora si usano delle gocce di questo per sedarlo, e una volta sedato poi accetta la terapia).
E’ un farmaco molto impiegato, ha sostituito l’ aloperidolo;
effetti collaterali:

• aumento di peso
• amenorrea, galattorrea, ginecomastia da iperPRL ( si verifica ad elevato dosaggio, ma + frequentemente rispetto agli altri farmaci)
• disturbi sessuali
• sintomi extra-piramidali a dosi > 6mg

Normalmente il dosaggio è di 3-6 mg/dì, e a questi non dà sintomi extra-piramidali; a dosaggi > può darli ma con frequenza minore degli altri neurolettici.
E’ molto efficace sui sintomi positivi, come i neurolettici, ha meno effetti collaterali ed è efficace sui sintomi negativi grazie all’ azione sul sistema serotoninergico.

 

• OLANZAPINA ( Zyprexa)

Si usa in genere a 10-20 mg/die .
Indicazioni come risperidone(la differenza è solo che quest’ultimo è presente anche in soluzione,quindi è meglio dosabile).
Effetti collaterali:

• ipotensione ortostatica
• sedazione
• aumento di peso(molto marcato,iper aumento dell’appetito,ritenzione idrica,alterazione del metabolismo…il paziente sarà contrario a questo farmaco che lo farà ingrassare molto)

Generalmente non son presenti:segni extra piramidali sintomi da iper prolattinemia  (amenorrea,galattorrea,ginecomastia)

 

3.CLOZAPINA (Leponex)
E’ stato il primo ad essere studiato e messo in commercio,ma è quello meno usato.
E’ privo di effetti collaterali extrapiramidali,anche salendo molto con i dosaggi(addirittura la clozapina viene usata per la cura della discinesia tardiva,un effetto collaterale piramidale che compare dopo molti anni di cura con neurolettici.
Essa blocca i recettori dopaminergici e serotoninergici,ma agisce anche su vari altri sistemi neurotrasmettitoriali,per questo è un farmaco molto efficace ma ha anche molti effetti collaterali dose dipendenti:
-sedazione(nel primo periodo della terapia)
-aumento di peso
-ipersalivazione
-ipotensione ortostatica
-febbre
-crisi convulsive(in pte epilettico)
Problema:nell’1% dei casi dà reazione idiosincrasica:AGRANULOCITOSI potenzialmente letale,quindi è necessario monitorare la terapia per il primo anno.
Per la possibilità di tale evento avverso:
-antipsicotico di seconda scelta
-indicato nei casi di resistenza al trattamento

Lucido 5: differenza tra neurolettici e nuovi antipsicotici

Lucido 7: Dosaggi
Ricordare i valori sottolineati con l’asterisco.
Nella fase di mantenimento i valori possono esser diversi dalla fase acuta:in quest’ultima si dà un dosaggio elevato per sedare il paziente e per eliminare in breve tempo la sintomatologia psicotica;in un secondo tempo si abbassa il dosaggio,così diminuiscono anche gli effetti collaterali,garantendo comunque una protezione dal riemergere della sintomatologia.

Alcuni farmaci antipsicotici hanno una formulazione DEPOT a rilascio prolungato. Il pz. fa un’iniezione ogni 20 giorni circa con un dosaggio sufficiente per questo periodo di tempo.
-solo per i neurolettici tradizionali
-in questo modo si controllano molto meno gli effetti collaterali(non usare questa formulazione al primo episodio)
Usato per –pazienti cronici
-pazienti che non svolgerebbero a casa la terapia in modo adeguato.