Psichiatria evidence based

Introduzione

 

          Negli ultimi anni vi sono state le premesse che hanno portato alla nascita di un profondo cambiamento culturale della medicina concretizzatesi nell’ Evidence-based Medicine (EBM).
Tali premesse hanno riguardato la crescita esponenziale della quantità e della complessità dell’informazione biomedica,  lo sviluppo di Internet e la contemporanea diffusione di capacità e tecnologie informatiche,  la crescita della domanda e dei costi dell’assistenza sanitaria che impongono sempre di più la documentazione dell’efficacia degli interventi per un ottimale impiego delle limitate risorse disponibili, la evidente distanza tra i progressi della ricerca biomedica ed i tempi spesso lunghi della ricaduta derivante dall’acquisizione delle nuove conoscenze  sul trattamento dei singoli pazienti.
Vanno anche menzionate le ricerche della psicologia cognitiva che hanno evidenziato gli errori sistematici, i cosiddetti bias cognitivi che condizionano il cosiddetto “ragionamento clinico” ai quali vanno spesso incontro i clinici che si fidano esclusivamente della propria esperienza (88)
Da considerare anche il mutato rapporto medico-paziente con il cambiamento delle aspettative e dei bisogni di salute.
E’ stato questo lo humus  dal quale  è nato il modello culturale  della Medicina basata sulle evidenze.   
Viene qui riportata una breve panoramica della EBM  con una particolare attenzione ai tentativi di importarne il metodo alla psichiatria.

 

 

Che cosa è l’EBM

Uno dei fondatori dell’EBM, il dott. David Sackett, l’ha definita come .”l’uso coscienzioso, esplicito e giudizioso delle attuali migliori evidenze nell’assumere decisioni nell’assistenza dei singoli pazienti”(3). Comporta il combinare le evidenze sperimentali migliori disponibili con l’esperienza clinica e i valori dei pazienti. (4) (5)    
Centrali nella pratica della EBM sono le capacità di porre domande alle quali si possa rispondere, identificare le migliori evidenze attuali, valutare criticamente le evidenze ed applicarle ai singoli pazienti (2) (4).
Contrariamente all’asserzione di alcuni critici (1), la pratica della EBM continua a richiedere un elevato grado di abilità critiche oltre alla necessità di avere conoscenze di informatica medica, epidemiologia, inglese. (6). I singoli medici possono incontrare una notevole difficoltà a determinare quale è il trattamento più efficace per i loro pazienti.
Vi sono migliaia di riviste di medicina, spesso i risultati dei vari trattamenti sembrano essere contraddittori.
Questo è dovuto in parte alla pubblicazione di risultati falsi positivi e falsi negativi, che spesso derivano da studi di piccole dimensioni . (10)  Poiché la maggior parte degli articoli di revisione è tradizionalmente in forma narrativa e non una revisione sistematica, si tratta di articoli soggetti a distorsioni da parte del revisore.  (9) (11) (13)
I testi pubblicati sono spesso poco aggiornati e già datati quando arrivano alla stampa.
Di conseguenza, vi è spesso un ritardo prima che significativi progressi nel trattamento vengano estesi alla pratica clinica routinaria. (4) (11)
Succede anche che trattamenti inefficaci sono adottati o mantenuti. Ciò può avvenire per l’eccessiva fiducia che un singolo clinico può acquisire su un determinato trattamento operato su un piccolo numero di pazienti, sull’accettazione acritica di studi e opinioni di esperti.
La medicina basata sull'evidenza è giustamente il parametro di riferimento oggi dominante anche in psichiatria per valutare la reale efficacia di un intervento terapeutico.
Ciò vale soprattutto per la farmacoterapia, ma un numero crescente di studi controllati viene pubblicato anche nel campo degli interventi psicoterapeutici.
Una delle conseguenze di questi sviluppi è la compilazione degli elenchi dei cosiddetti Empirically Supported Treatments (EST), cioè dei trattamenti psicoterapeutici supportati empiricamente o evidence-based (basati sulle evidenze), che sarebbero le uniche terapie che funzionano mentre tutte le altre non dovrebbero più essere praticate (inutile dire che tra queste terapie dichiarate "inutili" si sarebbero quasi tutte le terapie psicoanalitiche). (89)
La psichiatria evidence based si fonda su una valutazione critica degli interventi diagnostici, farmacologici e psicoterapeutici alla luce dell’epidemiologia clinica e della revisione sistematica della letteratura disponibile.
Nella salute mentale, come in  molti altri  settori della medicina non esiste ricerca di buona qualità, ma numerose ed ampie zone grigie dove esiste incertezza sull’efficacia di un intervento diagnostico-terapeutico e/o delle sue alternative.
Tuttavia questo non può determinare la paralisi decisionale, perché la EBM richiede di fondare le decisioni cliniche sulle "migliori evidenze disponibili" e non sulle "migliori evidenze possibili" che in alcune aree della psichiatria e di altre specialità,  per motivi etici, economici o metodologici - potrebbero non essere mai disponibili.
Il monito a non atteggiarsi acriti­camente nei confronti della EBM deve invece considerare i rapporti tra ricerca scientifica medica e sistema di informazio­ni da una parte e interessi commerciali dall'altra, sul fatto che le revisioni sistematiche - su cui si articola la  EBM - dovreb­bero venir prodotte e diffuse in modo "indipendente"; e, ancora sul fatto che a differenza delle ricerche che offrono risultati favorevoli, quelle che danno risultati negativi sulla efficacia di un prodotto o di una tecnica diagnostica hanno non di rado scarsa probabilità di essere rese note.
Ha suscitato non poco scalpore un articolo-inchiesta pubblicato nel 2002  sul giornale britannico "The Guardian" sulla spregiudicata politica di commercializzazione degli psicofarmaci. (90)  che ha messo in evidenza come le  multinazionali del farmaco influenzano i risultati degli studi.
La prudenza a non mitizzare l’EBM ci deriva inoltre dalla riflessione epistemologica del secolo appena trascorso che ha “frantumato”ogni tentazione positivistica di “certezze”.
Appare fragile a questo riguardo il concetto fondamentale della EBM - vale a dire il concet­to di evidenza, per la ragione che l'idea di evidenza trascina con sé quella di fatto indiscutibile.  Senonché quella di "evidenza" - come, tra altri, ha insegnato G.E. Moore - non è affatto un'idea evidente, e i "fatti" restano pur sempre discutibili. (91
Per dirla con Popper: "la base empirica delle scienze oggetti­ve non ha in sé nulla di "assoluto". (92)
Appare quindi opportuno che le cosiddette "evidenze" vadano adottate, tramite forza critica e argomentativa e attenzione continua alle conseguenze prevedibili e ai fatti collaterali, alle condizioni cliniche dei singoli pazienti,  cum grano salis.
L’adozione di un approccio evidence based  sollecita e fa necessità a ciascun clinico ad aggiornare continuamente il proprio bagaglio di conoscenze ed a rimettere in discussione presunte certezze anche consolidate.

 

 

Dalla nascita ad oggi

L’EBM è nata alla Mc Master University di Hamilton in Ontario, Canada presso il Dipartimento di Medicina ed Epidemiologia Clinica e Biostatistica (4)  
A partire dal 1981, la facoltà del Dipartimento della Mc Master ha iniziato a pubblicare una serie di articoli per il Canadian Medical Association Journal con l’obiettivo di insegnare ai medici come valutare criticamente la letteratura medica.
Nel 1990  il gruppo della Mc Master iniziò a sviluppare una nuova filosofia di educazione medica in cui i medici si sarebbero basati pesantemente sulla letteratura medica nell’affrontare i problemi di assistenza dei pazienti.
Questo approccio, che venne da loro definito “ medicina basata sull’evidenza fù descritto in un articolo del 1992 su JAMA “ Un nuovo paradigma per la pratica medica sta emergendo. L’Evidence- based Medicine (EBM) de-enfatizza l’intuizione, l’esperienza clinica non sistematica ed un razionale patofisiologico come presupposti sufficienti per le decisioni cliniche, mentre enfatizza l’esame delle evidenze derivanti Dalla ricerca clinica. L’EBM richiede, da pate del medico, nuove abilità, ivi inclusa una efficiente ricerca della letteratura e l’applicazione di regole formali di evidenza nela valutazione della letteratura clinica” . (5)
L’Evidence- based Medicine Working Group, costituito da docenti dell’università Mc Master e anche da diversi medici universitari americani, produsse una serie di 25 parti di guide per gli utenti per l’analisi della letteratura medica che apparve su JAMA tra il 1993 e il 2000 e che venne poi rivista e pubblicata sottoforma di volume (6)
L’EBM ha avuto il massimo impatto in Gran Bretagna, in parte grazie al sostegno del National Health Service (NHS).
Nel 1993 venne istituito presso l’Università di Oxford il Centre for Evidence-Based Medicine; attualmente vi sono centri sostenuti dal NHS per la pratica basata sull’evidenza della medicina, della chirurgia, della salute pubblica, della medicina di base, della patologia, della farmacoterapia, delle scienze infermieristiche, dell’odontoiatria, della salute mentale nelle principali università britanniche ed anche l’ NHS Centre for Reviews and Dissemination e l’UK Cochrane Centre(3) (16) (18)
Nel 1972. Archibald Cochrane, un epidemiologo inglese, sosteneva che i risultati della ricerca avevano un impatto molto limitato sulla pratica clinica e in un libro(96) che ha lasciato una traccia profonda nella storia della medicina egli scriveva: "è causa di grande preoccupazione constatare come la professione medica non abbia saputo organizzare un sistema in grado di rendere disponibili, e costantemente aggiornate, delle revisioni critiche sugli effetti dell'assistenza sanitaria".
In altre parole Cochrane, consapevole della limitatezza delle risorse economiche, suggeriva di rendere disponibili a tutti i pazienti solo gli interventi sanitari di documentata efficacia.
Nel 1993 viene fondata, la Cochrane Collaboration, un network internazionale nato per "preparare, aggiornare e disseminare revisioni sistematiche degli studi clinici controllati sugli effetti dell'assistenza sanitaria e, laddove non sono disponibili studi clinici controllati, revisioni sistematiche delle evidenze comunque esistenti".
I risultati di tale lavoro vengono diffusi attraverso il Cochrane Database of Systematic Reviews, contenuto nella Cochrane Library , una pubblicazione elettronica aggiornata ogni tre mesi. Il lavoro dei gruppi di revisione della Cochrane Collaboration viene distribuito mediante la Cochrane Library, una pubblicazione elettronica su CD-"ROM aggiornata ogni tre mesi, che contiene quattro database.

1. The Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) è il database principale, che raccoglie le revisioni sistematiche realizzate (196) ed i protocolli di quelle in corso di realizzazione (208).
2. The Database of Abstract of Reviews of Effectiveness (DARE), che contiene oltre 1600 abstract strutturati di revisioni sistematiche pubblicate in letteratura, la cui qualità metodologica è verificata dal National Health Service Centre for Reviews and Dissemination, un'organizzazione che nel Regno Unito riveste un ruolo chiave nella promozione della Evidence-Based Health Care.
3. The Cochrane Controlled Trial Register (CCTR), un archivio di circa 130.000 RCTs, di cui molti non indicizzati nel MEDLINE nè in altri database.
4. The Cochrane Review Methodological Database (CRMD), un'esaustiva bibliografia sui metodi di conduzione delle revisioni sistematiche.

Le revisioni sistematiche della Cochrane Collaboration, condotte secondo una metodologia standardizzata, consentiranno progressivamente di colmare molte lacune che ostacolano il trasferimento dei risultati della ricerca alla pratica clinica.
All’indirizzo: http://www.cochrane.org/cochrane/revabstr/mainindex.htm è’ possibile consultare gratuitamente i riassunti in inglese delle revisioni sistematiche

(attualmente sono disponibili, ordinate in indice alfabetico le  Cochrane Reviews pubblicate  in The Cochrane Library, 2005 Issue 2 )

I riassunti in italiano, prima presenti, non sono più disponibili.
Malgrado l’influenza del managed care sulla medicina americana e il sostegno dell’Agency for Healthcare Researrch and Qualità (AHR) (22) i principi della pratica basata suul’evidenza non si sono diffusi altrettanto negli Stati Uniti.
Nondimeno l’American College of Physician (attraverso l’ACP Journal Club) e la co-sponsorizzazione di Clinical Evidence) e l’American Board of Family Practice (attraverso la sua rivista) hanno incoraggiato la pratica dell’EBM. Inoltre, come già ricordato, JAMA ha pubblicato una serie di guide per gli utenti.
Diverse Scuole di medicina come Yale, UC San Francisco, e la University of Washington hanno docenti attivi nell’insegnamento della EBM benché questi corsi siano per lo più limitati alle specialità di medicina di base. il Congresso degli Stati Uniti ha assegnato all’Agency on Health Care Policy and Research (AHCPR) la responsabilità di determinare le definizioni e gli attributi delle linee-guida di pratica clinica e la loro valutazione.(93)
L’AHCPR ha designato 12 centri per la pratica della medicina basata sulle evidenze al fine di mettere insieme le evidenze necessarie per la produzione supervisionata di linee-guida di pratica clinica.
Una volta stabiliti i contatti, ogni centro lavora con organizzazioni che hanno richiesto all’AHCPR di produrre un tipo specifico di linee-guida. (97)
Per esempio, la McMaster University ha lavorato con l’American Academy of Pediatricians e con l’American Psychiatric Association per produrre un riassunto delle evidenze necessarie alla formulazione di linee-guida per il trattamento della sindrome da iperattività e disturbo dell’attenzione nei bambini e negli adulti. Ogni centro ha avuto il primo compito assegnato alla fine del 1997, ed a metà del 1998 è stato completato un rapporto completo su ogni argomento.
L’EBM ha avuto un minore impatto sulla pratica della salute mentale. Rispetto ad altre specialità mediche (23) (25) infatti il primo articolo sula “psichiatria basata sull’evidenza è apparso solo nel 1995(26)
Anche per la psichiatria gli impulsi maggiori si sono avuti in Gran Bretagna, in parte grazie al’impegno del Centre for Evidence based Mental Health a Oxford(27); al ruolo del NHS(16) (17) (24)    la pubblicazione della rivista Evidence based Mental Health da parte del BMJ publishing group, del Royal College of Psychiatrists e della British Psychological Society(24) (29)  e all’inclusione di un lavoro di revisione critica nella seconda parte dell’esame di iscrizione al Royal College of Psychiatrists  e della British Psychological Society (24) (29) 
Negli U.S. la pratica dela psichiatria basata sull’evidenza è stata sostenuta dall’AHRQ e dalla Robert Wood Johnson Foundation (25)   ed il volume, pubblicato nel 2001, Psychiatric Services è stato dedicato alla psichiatria basata sull’evidenza. (30) 
In Italia appaiono meritevoli alcune iniziative , di natura istituzionale e non che, cercano di promuovere la pratica del modello culturale che sottende l’EBM.
Tra queste vengono qui  ricordate le note AIFA, Il progetto ECCE collegato a Clinical Evidence,  il PNLG,  il GIMBE,  il CCI, la rivista EBM online.
Le Note sono state introdotte dalla Commissione Unica del Farmaco (Cuf), poi diventata Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nel 1994 con la stesura del nuovo Prontuario del Servizio Sanitario Nazionale e la riclassificazione dei farmaci in tre fasce (A, B, C). In particolare, la gratuità di alcuni farmaci di classe A è stata vincolata all’adozione di una Nota e alla sua sottoscrizione da parte del medico al momento della prescrizione.
L’obiettivo principale delle Note, tuttavia, soprattutto nella loro nuova edizione, non è il contenimento della spesa farmaceutica, ma piuttosto il tentativo di ottenere una maggiore appropriatezza della prescrizione.:
“La prescrizione di un farmaco si dice appropriata se i benefici per la persona superano i rischi che essa corre. In pratica, per l’appropriatezza d’impiego occorre che il farmaco sia efficace e che la prescrizione riguardi indicazioni cliniche per le quali è stata dimostrata l’efficacia, a certe condizioni d’impiego (dose, durata, via di somministrazione, interazioni eccetera)”
http://www.ministerosalute.it/medicinali/notecuf/cuf.jsp

Il volume tradotto in italiano di Clinical Evidence voluto dal Dipartimento per la Valutazione dei Medicinali e la Farmacovigilanza del Ministero della Salute e realizzato dal Centro Cochrane Italiano e dall'editore Zadig su testi del British Medical Journal  (Clinical Evidence seconda edizione italiana 2003) è stato distribuito ai 300.000 medici italiani come cartaceo ed in CD rom.
Attualmente siamo giunti alla terza edizione italiana (2005) di Clinical Evidence, disponibile online.
I medici, registrandosi al sito hanno anche diritto all’accesso al Progetto di formazione a distanza ECCE (http://aifa.ecce.minsa.it/), a cura dell’AIFA ,  basato per l’appunto sui dati di Clinical Evidence , con crediti ECM
In questo sito le informazioni, periodicamente aggiornate, sono divise in 21 sezioni, 193 capitoli, per un totale di oltre 2.000 interventi dei quali viene valutata l'efficacia sulla base delle prove di buona qualità metodologica della letteratura
Tutte le informazioni di Clinical Evidence nascono da revisioni della letteratura.  Le risposte ai quesiti proposti si basano sulle prove di efficacia.
Nell’introduzione alla prima Edizione (94)    Silvio Garattini, sottolinea
alcuni grossi problemi che riguardano il conflitto di interesse :
L'altro nemico è la pubblicità, che è una forma di conoscenza distorta a favore di vuole vendere qualcosa. La pubblicità o propaganda - anche se viene spacciata per informazione - è particolarmente sostenuta in campo farmaceutico dove i produttori spendono cifre enormi che superano il 20% del fatturato d'azienda. 

Questa pubblicità sostenuta da un esercito di oltre 20.000 informatori farmaceutici opera ogni giorno una straordinaria pressione sui medici per aumentare le prescrizioni con metodi che in molti casi, senza voler generalizzare, si collocano al limite del lecito. …Purtroppo è difficile sottrarsi alla pubblicità anche perchè è la stessa industria farmaceutica che finanzia riviste, congressi, riunioni certamente non con il fine di criticare i suoi prodotti o di stimolare una austerità nelle prescrizioni. …Le stesse società scientifiche sono spesso finanziate dalle industrie il che spesso determina importanti conflitti di interesse. “

Il Piano nazionale per le linee guida (PNLG) , a cura dell’Istituto Superiore di Sanità in collaborazione con alcune agenzie quali l’agenzia di giornalismo scientifico ZADIG ed Il Centro per la Valutazione della Efficacia della Assistenza Sanitaria (Ce.V.E.A.S.)

IL PNLG : “contestualmente alla definizione dei livelli essenziali di assistenza e all'accreditamento istituzionale, uno dei tre strumenti fondamentali per dare attuazione alla promozione dell'efficacia e dell'appropriatezza nella pratica clinica e nelle scelte organizzative.
Il PNLG vuole mettere a disposizione dei professionisti, dei servizi e delle Aziende sanitarie strumenti operativi per garantire un uso appropriato degli interventi inclusi nei livelli essenziali di assistenza garantiti dal Sistema sanitario nazionale e concorrere alla formulazione dei criteri funzionali all'accreditamento delle strutture e dell'attività assistenziale. Efficacia , appropriatezza e efficienza  sono le parole chiave di questa strategia.”

 http://www.pnlg.it/

In rete ,con molte informazioni di qualità, il sito del GIMBE  il Gruppo Italiano della Medicina Basata Evidenze che ha come  Direttore Scientifico il dott. Antonino Cartabellotta, :“realizzato per diffondere in Italia la Evidence-based Medicine , questo sito non riceve alcuna sponsorizzazione da enti pubblici o privati”
http://www.gimbe.org/
Altro riferimento  Il Centro Cochrane Italiano (CCI)  :”è nato nel 1994 con lo scopo di promuovere in Italia e paesi limitrofi le attività della Cochrane Collaboration (CC). Il CCI condivide le finalità generali della CC e insieme agli altri 12 centri Cochrane attualmente esistenti nel mondo (3 negli USA e uno ciascuno in Australia, Brasile, Canada, Cina, Inghilterra, Danimarca, Germania, Olanda, Spagna e Sud Africa), opera per portare a conoscenza di tutti gli operatori sanitari le attività della CC.
“          In questo contesto il CCI offre assistenza tecnica e metodologica agli operatori sanitari italiani che collaborano ai gruppi Cochrane internazionali e organizza corsi brevi e workshop sulle metodologie delle revisioni sistematiche.
Oltre a questa missione comune a tutti i centri Cochrane operanti nel mondo, il CCI è particolarmente interessato al problema del trasferimento dei risultati della ricerca nella pratica clinica. E' in questo senso che il CCI ha sviluppato dei rapporti di collaborazione con le autorità e le Agenzie Regionali e Nazionali incaricate di promuovere l'innovazione e la qualità dell'assistenza nel Servizio Sanitario Nazionale. In particolare il CCI ha attivato progetti con le Regioni Umbria ed Emilia-Romagna e con numerose Aziende Sanitarie “
http://www.areas.it/

Nel maggio del 1997 vedeva la luce il primo numero dell'edizione italiana della rivista Evidence-Based Medicine, curata dal Prof. Gian Franco Gensini, Ordinario di Medicina Interna e Cardiologia all'Università di Firenze.
L'articolo introduttivo, a cura del Prof. Brian Haynes, del Department of Clinical Epidemiology and Biostatistic della McMaster University (Canada), e del Prof. David Sacket, del National Health Service Research and Development Centre for Evidence-Based Medicine della University of Oxford (Regno Unito), illustrava in maniera incisiva i fondamenti della nuova disciplina.
L’ articolo integrale è pubblicato nel sito   http://www.ebmonline.it/index.asp      della rivista EBMonline.it (del gruppo editoriale British Medical Journal) .  Ogni settimana vengono pubblicati 3 articoli originali organizzati per aree cliniche (Medicina generale, Medicina cardiovascolare, Medicina interna, Gastroenterologia, ecc.), e strutturati secondo lo schema tipico dell’analisi della medicina basata sulle evidenze.

 

 

 

 

METODI DELLA EBM


La pratica della medicina basata sulle evidenze comporta seguire un processo a cinque fasi quando si tratta di trovare la migliore evidenza per rispondere a quesiti clinici: formulare il quesito, cercare le risposte, valutare l’evidenza, applicare i risultati, valutare l’esito (4)

FASE 1 – Formulare il quesito.
La prima fase di questa strategia è di porsi un quesito ben formulato. Tale quesito ha tipicamente 4 parti:
1  pazienti o problema di interesse (P patients )
2 intervento di interesse (I interventions )
3 controllo o trattamento alternativo ( C comparison group )
4  esito di interesse (O outcome)
Queste vengono talvolta definite domande PICO (4) (9) (31) (32) 
Sackett e collaboratori (4) hanno “dissezionato” le diverse parti di un quesito clinico in chiave evidence-based medicine, da cui è possibile derivare il seguente percorso:

1. Definire precisamente il soggetto del quesito clinico; ovvero chiedersi: “che tipo di paziente ho davanti?”
2. Definire quale intervento si sta ipotizzando per questo paziente o gruppo di pazienti (per es., una terapia farmacologica), e se necessario accostarvi un intervento di confronto (per es., il placebo in paragone al protocollo terapeutico di riferimento).
3. Definire i risultati da conseguire o da evitare (per es., riduzione della mortalità, miglioramento della qualità della vita, riduzione della spesa sanitaria, e così via).

Fase 2 cercare le  risposte
Prima di iniziare la ricerca delle risposte al quesito clinico, è importante capire la natura del quesito e del tipo di evidenze che meglio potrebbero rispondere ad esso. Sono preferiti diversi tipi di disegni di studio, a seconda del fatto che il quesito sia relativo al trattamento, agli effetti collaterali ed ai rischi della terapia,, alla prognosi o alla diagnosi.
Per la diagnosi appaiono più indicati gli studi trasversali; per il trattamento lo studio controllato randomizzato; per la prognosi lo studio di coorte; per l’eziologia o per i rishi legati alla terapia lo studio di coorte o caso-controllo (9) (31) (32)Vi è anche un generale accordo sull’esistenza di una gerarchia di evidenze   (tabella 1)

che indica che certi tipi di risultati sperimentali dovrebbero ricevere un peso maggiore di altri   (5) (33) (35)
Ad esempio i risultati di una revisione sistematica di RCT dovrebbero avere maggior peso dei risultati di un singolo RCT, e i risultati di un singolo RCT dovrebbero avere un maggior peso di studi non controllati o non sperimentali.

Quando la domanda è stata categorizzata ed è stato identificato l’appropriato tipo di evidenza richiesto, il medico può iniziare a cercare una risposta. Benché molti medici inizino la loro ricerca con Medline, appare più efficiente la strategia delle 4S (sistemi, sinossi, sintesi, studi ) di Haynes (5) (36)  (Tabella 2)

 

 

 

Sistemi
Il punto di inizio della ricerca dovrebbe essere un sistema, una fonte di informazioni che copre una varietà di diagnosi, fornisce un riassunto dei risultati
di revisioni sistematiche di elevata qualità e che viene frequentemente aggiornata.
Una di queste fonti è Clinical Evidence che è pubblicata due volte all’anno ed è anche disponibile ondine  (http://www.clinicalevidence.com )
Esempio: se il quesito è : la terapia cognitivo-comportamentale è utile nella schizofrenia? Andando nella sezione di Clinical Evidence dedicata alla schizofrenia si evidenzia una revisione sistematica che include i risultati di 4 RCT e conclude che la terapia cognitivo-comportamentale, aggiunta al trattamento standard, riduce i tassi di recidiva nei pazienti con schizofrenia (rischio relativo= 0,7; intervallo di confidenza al 95% , 0,5-0,9) (37)  

 

Sinossi
Se Clinical Evidence non fornisce risultati, allora ci si dovrebbe rivolgere a sinossi, abstract strutturati di revisioni sistematiche di elevata qualità di articoli originali. In psichiatria, la migliore fonte di sinossi è Evidence Based Mental Health , che viene pubblicata trimestralmente ed è anche disponibile online (http://www.ebmentalhealth.com )
Un,altra utile fonte di sinossi è il NHS Centre for Reviews and Dissemination’s Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE)  (http://agata.york.ac.uk/darehp.htm.), che riporta abstract strutturati di revisioni sistematiche di elevate qualità.

 

Sintesi
Se non si riesce a trovare una sinossi che risponda al quesito, allora si dovrebbe ricercare una sintesi, una revisione sistematica di elevata qualità. Le due migliori fonti sono la Cochrane Library, disponibile attraverso le biblioteche mediche come parte del database Ovid ed anche online  (http://update-software.com./abstacts/mainindex.htm.), e DARE, che fornisce solo abstract mentre le revisioni devono essere ottenute a parte.

 

Studi
Solo dopo aver tentato le prime 3 s dovreste tentare una ricerca Medline, poiché tale ricerca vi porterà a trovare molti studi che poi dovrete valutare. Iniziare con le prime tre S permette di ottenere evidenze di elevata qualità che già sono state valutate da questo punto di vista.
Il miglior punto d’inizio per una ricerca Medline è la schermata di domande cliniche Pubmed  (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query/static/clinical.htm) (4) (31) (36)       Questo permette all’utente di specificare il tipo di domanda (terapia, diagnosi, eziologia o prognosi) e se la ricerca deve essere sensibile o specifica (31,40) Sono disponibili diverse guide per la ricerca di altre versioni di medline per raggiungere i risultati migliori (9) (31)  (41)  (42)  (43) 

FASE 3 – valutare l’evidenza
Quando viene individuato un articolo, è necessario valutarne la validità e l’importanza prima di applicarne i risultati. Un vantaggio di usare sistemi, sinossi e riassunti di elevata qualità è che la loro validità è già stata valutata. (31)  (36)  
Se bisogna “accontentarsi “di un articolo ottenuto da una ricerca Medline, bisogna quindi valutarlo. Allo scopo esistono numerose guide  (4) (9) (15) (44) (47)
Bisogna considerare vari aspetti.
Lo studio è valido?
Prima di considerare i risultati dello studio ci si deve focalizzare sulla sezione dei metodi per valutare la validità dello studio. La prima domanda da porsi è se lo studio era randomizzato, con una lista di randomizzazione segreta.
La randomizzazione minimizza le distorsioni che possono derivare dai pazienti con prognosi differenti che vengono arruolati nei gruppi di trattamento o di controllo  (4)  (10)  (45)  (48)  (49)  
Gli studi che confrontano trial randomizzati e non randomizzati hanno trovato diversi esempi di terapie che sono apparsi efficaci in studi non randomizzati per poi dimostrarsi meno efficaci o inefficaci in studi randomizzati. (48)  (50) (51) (52)
Ugualmente importante, tuttavia, è come viene organizzata la lista di randomizzazione. Vi sono stati alcuni casi in cui i ricercatori sono stati in grado di determinare l’assegnazione del successivo paziente da reclutare, nel far ciò, hanno usato tale informazione per arruolare sistematicamente pazienti più gravi in un gruppo di trattamento. (48) (53)   . Inoltre gli studi che hanno confrontato trial in cui l’assegnazione era segreta con studi in cui non era segreta hanno trovato importanti differenze nella dimensione dell’effetto terapeutico. (49)  (50)  (51)  (53) (54)
La successiva domanda da porsi è se i pazienti e gli investigatori erano a”cieco” riguardo ad esempio ,immaginando che stiamo valutando un articolo su una terapia, del trattamento che era stato somministrato.
Con la “cecità” si tenta di evitare che le distorsioni dell’osservatore, effetti placebo ed effetti dovuti alle aspettative del ricercatore possano essere responsabili di qualsiasi differenza osservata tra i gruppi sperimentale e di controllo. (45)  (48)  (49)  
Terzo, chiedersi se tutti i soggetti che sono entrati nello studio erano contati alla sua conclusione e serano analizzati nei grupi in cui erano stati randomizzati.
Contare tutti i soggetti è più facile quando nel lavoro viene incluso un diagramma di flusso del progresso dei  soggetti attraverso le fasi di un trial randomizzato, come suggerito dalle linee guida CONSORT (55)
(Consolidated Standards of Reporting Trias  uno statement formulato nel 1996 contenente raccomandazioni ) (95)
Questo è importante, poiché una sostanziale perdita di soggetti nel follow-up può provocare una grave distorsione dei risultati (48) (53) (56)
Talvolta si afferma che almeno l’80% del folow up è sufficiente per ché i risultati siano validi, ma altri sostengono che questa regola grossolana è fuorviante (48) (57) l’analisi per intenzione terapeutica (intent-to-treat), che include i datisi pazienti che non hanno completato lo studio nel loro gruppo assegnato, è il metodo preferito per analizzare i dati, benché anche questo metodo abbia dei limiti. (56) (57)
Infine, occorre chiedersi se vi sono altre differenze tra i gruppi sperimentali e di controllo che potrebbero provocare una distorsione dei risultati. Ad esempio, malgrado la randomizzazione vi sono significative differenze tra i due gruppi all’inizio dello studio che possono influenzare l’esito?Al di là del trattamento sperimentale, i due gruppi sono stati trattati in modo eguale?
Solo dopo che è stata stabilita la validità ci si dovrebbe rivolgere alla lettura dei risultati. Dopo tutto, se i risultati non sono validi, non importa quello che ci dicono.

I risultati sono importanti?
Quando si esaminano i risultati di uno studio, è necessario pensare a quello che si dovrebbe considerare una misurazione di esito clinicamente significativa.
Nella ricerca psichiatrica, i ricercatori spesso usano diversi tipi di scale di valutazione. Nel riportare i risultati di uno studio, possono riferire le differenze nei punteggi delle scale di valutazione dei pazienti nei gruppi in trattamento  di controllo. Tuttavia questo può non essere l’informazione più utile per il medico, che non sempre riesce a comprendere facilmente le implicazioni cliniche di una piccola differenza nei punteggi su una particolare scala.
Di maggiore utilità clinica sono le misure di esito dicotomiche. Esempi comprendono misure di esito come la morte, essere nuovamente ricoverato in ospedale, ottenere una remissione completa, ricevere un punteggio “migliorato” o “molto migliorato” o avere una riduzione di almeno il 50% nei punteggi delle scale di valutazione. Tutte queste sono misure che la maggior parte dei medici considererebbe clinicamente significative e che si può meglio comprendere. Inoltre, usare tali misure dicotomiche di esito permette di calcolare numerose misure clinicamente rilevanti, come l’odds ratio (OR), la riduzione relativa di frequenza (RRR), la riduzione assoluta di frequenza (ARR) e il numero necessario da trattare (NNT). (4) (58) (59) (60)
Di queste misure, l’NNT viene considerato da molti quella più utile di dimensione dell’effetto del trattamento.
Posso applicare i risultati al mio paziente?
L’ultima fase del processo di valutazione è di valutare se  risultati possono essere applicati al nostro paziente. (63)
In questa valutazione rientrano diverse considerazioni. Primo, il nostro paziente è diverso da quelli inclusi negli studi per cui i risultati non possono essere applicati? La domanda può essere riformulata come”La patobiologia del mio paziente è così diversa da quella dei pazienti dello studio che i risultati non possono essere applicati?”. In generale la risposta a questa domanda è “no”. (4) (63) tuttavia, si possono applicare alcune differenze quantitative. In particolare, se la probabilità di miglioramento del paziente senza il trattamento sperimentale è maggiore di quella dei pazienti dello studio, allora il paziente riceverà meno beneficio dal trattamento di quello che ci si aspetta in base all’NNT calcolato. In altri testi vi possono reperire i metodi per quantificare questo aspetto. (4) (63)
Infine, ci si devono porre altre due domande prima di applicare il trattamento al nostro paziente. La prima è se il trattamento è compatibile con i valori e le preferenze del paziente. La seconda è se il trattamento può essere eseguibile nella struttura in cui operate.

FASE 4 - applicare i risultati
Se i risultati dello studio sono validi e clinicamente rilevanti,e se il trattamento è fattibile ed accettabile, si può procedere ed applicare il trattamento al paziente in questione.

 

FASE 5 – Valutare l’esito
La valutazione dell’esito include una na valutazione della prestazione nel ricercare la letteraratura e trovare una risposta, e anche una valutazione dei risultati del trattamento nel nostro paziente.

 

 

 

Praticare la psichiatria basata sull’evidenza.
Il processo dell’EBM può apparire relativamente semplice, ma può essere applicato alla pratica psichiatrica di ogni giorno?   Gli studi eseguiti in ambito accademico hanno trovato che tali metodi possono essere veramente incorporati nella pratica di routine (4). Le principali preoccupazioni di solito sono correlate al tempo ed alle risorse di informazione  (6) (9) (64)
Chiaramente il medico non deve seguire l’intero processo per tutti i pazienti di cui si occupa. Ciò che è più importante è che i medici siano consapevoli delle risorse di medicina basata sulle evidenze come Clinical Evidence, che permettono loro di trovare informazioni in modo efficiente ( ad esempio attraverso l’approccio 4S) e che siano in grado di valutare criticamente gli articoli quando necessario (6) (35) (64) (65)
Con l’accesso di database online  e l’uso della’approccio 4S, le informazioni possono essere raggiunte piuttosto rapidamente e molto facilmente.
Per i medici che non dispongono di un accesso ad internet la versione stampata di Clinical Evidence rappresenta una valida fonte alternativa.
Come esempio di come spesso nella pratica clinica non vengono applicate le evidenze riporto brevemente, alcune considerazioni  tratte da un recente, molto importante lavoro, i risultati iniziali del gruppo Catie  pubblicati nel settembre 2005 sul “The New England Journal of Medicine. (67)
Lo studio Catie (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness ) è stato promosso dal NIMH (National Institute of Mental Health ) statunitense  al fine di confrontare l’effectiveness dei farmaci antipsicotici, di nuova generazione, cosiddetti atipici ,molto costosi, e dei farmaci neurolettici, precedenti. Lo studio, in doppio cieco, randomizzato ,con il reclutamento di 1493 pazienti schizofrenici in 57 centri degli Stati Uniti ha confrontato un neurolettico tradizionale, la perfenazina con gli antipsicotici di nova generazione risperidone, quetiapina, olanzapina,ziprasidone.
Riporto alcune considerazioni degli Autori ,tratte dalla premessa dell’articolo, che fanno il punto sui dati della letteratura:“…Benchè gli studi suggeriscono che i farmaci atipici sono simili ai convenzionali in termini di riduzione dei sintomi psicotici e che essi determinano pochi effetti neurologici, l’evidenza della loro superiore efficacia non è né consistente, né solida (68-72), con la sola eccezione della clozapina, che è più volte risultata efficace in pazienti refrattari ad altri tipi di farmaci, ma che presenta effetti collaterali gravi che né limitano l’impiego (73) (74) (75) Gli agenti più recenti sembrano essere più efficaci dei farmaci convenzionali nel ridurre i sintomi negativi (es. mancanza di emozioni, interesse ed espressione), forse più a causa dell’assenza di sintomi extrapiramidali (76) o di altre cause secondarie dei sintomi negativi (es. depressione), piuttosto che per un effetto terapeutico diretto. ) (77)
Gli esiti degli studi effettuati sugli effetti del trattamento sulla disfunzione cognitiva e sui sintomi dell’umore sono risultati non conclusivi . (78) (79)
La capacità degli agenti atipici di prevenire le ricadute ed i loro effetti sulla funzione sociale e professionale, sulla qualità della vita, sull’esito a lungo termine e sull’onere che grava sul personale sanitario sono aspetti che sono stati esplorati solamente in modo superficiale.(80) (81) (82)
I vantaggi dei farmaci atipici in termini di sicurezza sono stati messi in discussione a causa della loro tendenza a causare incremento ponderale (83) e ad alterare il metabolismo del glucosio e lipidico (83) (84)
Tuttavia, questi farmaci sono ampiamente impiegati e negli Stati Uniti detengono una quota di mercato del 90 percento. (84) (85), causando un aumento dei costi.”
I primi risultati dello studio Catie sembrano in linea con i dati precedenti poiché : 1)la maggior parte dei pazienti ha interrotto lo studio prima della fine; 2) solo l’olanzapina ha dimostrato di posseder maggiore effectiveness in termini di tasso d’interruzione della terapia, mentre l’efficacia del farmaco antipsicotico convenzionale perfenazina è risultata analoga a quella di quetiapina, risperidone e ziprasidone. Olanzapina è risultata associata a maggior incremento ponderale ed a aumenti del valori di glicemia e lipidi. Gli Autori non spiegano come mai hanno usato la perfenazina e non l’aloperidolo , antipsicotico convenzionale con maggiori evidenze di effectiveness come neurolettico convenzionale.

 

 

                                         Apprendere di più sulla Ebm

         Numerosi utili libri e siti web forniscono informazioni sull’Ebm.
Benché nessun volume sia stato scritto specificatamente per gli psichiatri il libro di Sacket et al(4).comprende un CD con numerosi esempi tratti dalla letteratura psichiatrica.
Diversi fra i siti web elencati in appendice forniscono anche informazioni su corsi di EBM.
Un corso specificatamente rivolto agli psichiatri viene tenuto ogni primavera al Merton college, Oxford University, sponsorizzato dal Centre for Evidence- Based Mental Health. (66)

 

Conclusioni
I dati riportati a proposito delle prescrizioni degli antipsicotici dimostrano come la psichiatria basata sulle evidenze è ancora lontana dall’essere applicata nella pratica corrente e, nel caso specifico, non a causa dell’assenza di evidenze.
L’EBM rappresenta un metodo efficiente e sistematico per i medici per individuare rapidamente la migliore evidenza per rispondere a quesiti clinici.
Nel fare ciò, i medici pratici possono superare le opinioni, andando direttamente alle evidenze, e riuscire a valutare autonomamente i risultati.
Pertanto, i medici possono acquisire conoscenze a livello di esperti, e i pazienti trarre beneficio dall’avere il loro trattamento basato sulle migliori evidenze possibili.
Deve derivare da un'integrazione delle migliori evidenze, dell'esperienza clinica e dei valori relativi al paziente e questo vale sia per la medicina che per la psichiatria basata sull'evidenza.
Lo stesso Sackett aveva chiarito che l’EBM è un metodo con una doppia polarità:
“Praticare l’EBM significa integrare l’esperienza clinica individuale con le migliori conoscenze esterne derivanti dalla revisione sistematica delle ricerche.  Senza utilizzare i migliori risultati della ricerca clinica, la pratica rischia di divenire rapidamente obsoleta,con danno per il paziente. Senza l’esperienza clinica, la pratica rischia di subire la tirannia delle evidenze, perché anche le migliori evidenze esterne possono essere inapplicabili o inappropriate per il paziente.    Nessuna delle due,da sola, è sufficiente”.     (4)
Ne consegue che il medico che nontenga nel dovuto conto la propria esperienza  professionale,di fatto non potrebbe sostenere di adottare l’EBM comemetodo clinico.
In ultima istanza la pratica medica basata sulle evidenze è la formalizzazione del processo di cura che i clinici migliori hanno praticato per generazioni.
Con l’affermarsi della metodologia della EBM ci si augura di ampliare in modo sempre più estensivo il numero  dei medici e degli psichiatri che si avvicinino alla migliore pratica clinica per i loro pazienti.

 

 

 

 

Appendice 1 Libri di testo sulla medicina basata sulle evidenze
Efficienza ed efficacia. Riflessioni sui servizi sanitari A.L. Cochrane. Roma,
Il Pensiero Scientifico Editore, 1999.
Davies M. Davies P. Gray A.,Mant J.,Seers K.,Snowball R. Evidence-Based Practice: A primer for Health Professionals. New York: Churchill Livingstone; 1000.
Greenhaigh T.How to read a paper: the basics of Evidence-Based medicine 2nd ed London BMJ Books 2001.
Guyatt G., Rennie D., eds users’ Guide t medical Literature : a manual for Evidence- based Clinical practice. Chicago: AMA Press 2002.
Sackett DL, Strauss SE, Richardson WS, Rosenberg W. Haynes RB. Evidence-based Medicine: How to practice and teach EBM 2ed ed New York: Churchill Livingstone 2000 Trad. Italiana La medicina basata sulle evidenze scientifiche. Come praticare e insegnare la EBM. Torino centro Scientifico editore 2003
Concise Guide to Evidence-Based Psychiatry (Concise Guides)
Gregory E. Gray  editor American Psychiatric Association 2003 ISBN: 1585620963
Greenhalg T. Evidence-Based Medicine - Le basi. Ed. it. a cura di G.F. Gensini. Torino: Infomedica, 1998.
Alessandro Liberati  Etica, conoscenza e sanità Evidence-based medicine tra ragione e passione Il Pensiero Scientifico Editore 2005
Guida alla evidence-based medicine. Come ricercare le informazioni in medicina
A. McKibbon. Roma, Il Pensiero Scientifico Editore, 2000.
Appendice 2: siti web utili per apprendere di più sulla EBM
Centre for Evidence based Medicine (Oxford University)
http://cebm.jr.ox.ac.uk
Centre for Evidence based Medicine (university of Toronto)
http://www.library.utoronto.ca/medicine/ebm
Centre for Evidence based Mental Health (Oxford University )
http://cebm.warne.ox.uk/cebmh/index.html
Centre for Health Evidence (Canada)
http://cche.net
Evidence based Medicine Resorce Center (New York)
http://www.ebmy.org
University of Sheffield School of Health and Related Research (UK)
http://www.nettingtheevidence.org.uk
http://www.ebpcenter.com/
L’ Evidence-Based Psychiatry Center, ospitato press il Department of Psychiatry, Nagoya City University ha lo scopo di diffondere attraverso il web le migliori evidenze disponibili per la pratica della psichiatria

 

http://www.psychdirect.com/
PsychDirect  è il sito dedicato alla psichiatria eb dal Department of Psychiatry and Behavioral Neurosciences alla  McMaster University in Hamilton, Ontario, dove è nata l’Ebm.

http://www.ncupsychiatry.com/research_ebp.htm

Dept of Psychiatry and Cognitive-Behavioral Medicine, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences con molte evidenze aggiornate

http://www.gimbe.org
Il Gruppo Italiano per la Medicina Basata sulle Evidenze (GIMBE) offre sul proprio sito una vasta scelta di risorse per apprendere e praticare la Evidence Based Medicine

http://www.epicentro.iss.it/biblio/lett_critica.asp
Come leggere criticamente. La letteratura scientifica

http://www.areas.it/
Il Centro Cochrane Italiano.

Banche dati
Cochrane Library     http://www.cochrane.org/index0.htm
La Cochrane Library è una delle più importanti banche dati dedicate alla Evidence Based Medicine (EBM). (Solo per abbonati. Per i medici iscritti all'albo è possibile un accesso gratuito tramite il portale eDott   www.edott.it)

Entrez   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Database/index.html
Entrez,  il completo motore di ricerca della National Library of Medicine, offre l'accesso gratuito alla letteratura biomedica mondiale.

National Library of Medicine (NLM)   http://www.nlm.nih.gov
La più vasta raccolta di banche dati dedicate alla medicina presente sul Web.

 Medline   http://banchedati.unipr.it:8595/webspirs/start.ws
La più importante banca dati bibliografica biomedica, prodotta dalla National Library of Medicine (USA). Contiene più di 15 milioni di citazioni da oltre 4600 importanti riviste biomediche. E' la versione elettronica di Index Medicus, Index to Dental Literature e Index Nursing, repertori bibliografici di cui, dal 2000, non esiste più la versione a stampa. Nel corso degli anni Medline ha assorbito Healthstar e Cancerlit. Dal 1966 ad oggi.

Thesaurus        http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/meshbrowser.cgi
MeSH, il thesaurus della National Library of Medicine, è il soggettario usato per indicizzare gli articoli in Medline. (Consultalo sempre prima di fare le  ricerche in Medline, al fine di scegliere i termini corretti.)

PSYCinfo   http://banchedati.unipr.it:8595/webspirs/start.ws  
La banca dati più importante nel campo della  psicologia e discipline collegate che contiene più di 1.700.000 di registrazioni bibliografiche .Senza rivali per l'ampiezza della copertura nel settore della psicologia e per l'alta qualità del contenuto, il database è arricchito da letteratura proveniente da un insieme di discipline collegate alla psicologia quali psichiatria, medicina, nursing, farmacologia, linguistica, business, pedagogia, legge. Dal 1887 ad oggi.

 

 

 

 

BIBLIOGRAFIA
1 Borenstein D .Evidence Based psychiatry.Psychiatryc News 2001;36(9):3.
2  Dawes M Preface.In: Dawes M,Davies P, Gray A, et al.,eds. Evidence-Based Practice :     A Primer for Health Professionals. New York: Churchill Livingstone; 1999: ix-x.
3  Sackett DL., Rosemberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson Ws. Evidence-based medicine What it is and what it isn’t. BMJ 1996;312:71-72.
4  Sackett DL, Strauss SE, Richardson Ws, Rosemberg W, Haynes RB. Evidence-based medicine: How to Practice and Teach EBM. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone 2000
5  Guyatt G., Haynes RB, Jaeschke R t al. Introduction: The philosophy of Evidence-based medicine. In: GuyattG, Rennie D eds. Users’ Guides to the Medical Literature: A manual for Evidence-Based Clinical Practice. Chicago AMA Press; 2002: 3-11
6  Straus S, McAlister F, Cook D, Greenhalgh T, Guyatt G. Expanded philosophy of evidence-based medicine: criticisms of evidence-based medicine. In: Guyatt G, Rennie D, eds. Users ‘Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice. Chicago: AMA Press ; 2002: 211-222.

7  Geyman JP. Evidence-based medicine in primary care: An overview. J Am Board Fam Pract 1998; 11: 46-56.

8  Geddes JR, Harrison PJ. Closing the gap between research and practice . Br J Psychiatry 1997; 171: 220-225.
9  Greenhalgh T. How to Read a Paper: The Basics of Evidence-Based Medicine. 2nd  ed . London: BMJ Books; 2001.
10  Collins R, MacMahon S. Reliable assessment of the effectes of treatment on mortality and major morbidity, I: clinical trials. Lancet 2001; 357: 373-380.
11  Egger M, Smith GD, O’Rourke K. Rationale, potentials, and promise of systematic reviews. In: Egger M, Smith GD, Altman DG, eds. Sistematic Reviews in health Care: Meta -Analysis in Context . London: BMJ Books; 2001: 3-19.
12  Geddes J, Freemantle N, Streiner D, Reynolds S. Understanding and interpreting systematic reviews and meta-analyses, part 1: Rationale, search strategy, and describing results. Evidence-Based Mental Health 1998; 1: 68-69.
13  Guyatt G. Preface. In: Guyatt G, Rennie D, eds. Users’Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence –Based Clinical Practice. Chicago: AMA Press; 2002:x iii-xvi.
14  Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based medicine: A new approach to the teaching of medicine. JAMA 1992; 268: 2420-2425.
15  Guyatt G, Rennie D, eds. Users’Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice. Chicago: AMA Press; 2002.
16  Baker M, Kleijnenn J. The drive towards evidence-based health care.In: Rowland N, Goss S, eds. Evidence-based Counseling and Psychological therapies: Research and Applications Philadelphia : Routledge; 2000: 13-29.
17  Ferguson B, Russel Towards evidence-based healt care.In: Rowland N, Goss,S, eds. Evidence-Based Counseling and Psychological therapies: Research and  Applications. Philadelphia: Routledge; 2000:30-43.
18  Reynolds S. The anatomy of evidence-based practice: principles and methods. In: Trinder L, Reynolds S, eds. Evidence-Based Practice: A Critical Appraisal. Malden, MA: Blackwell Science; 2000:17-34.
19   About Clinical Evidence. Clinical Evidence 2001; 5:XII-XIII.
20    Trinder L, Reynolds S, eds. Evidence-Based Practice: A Clinical Appraisal. Malden, MA: Blackwell Science; 2000.
21    Davies P Boruch R. The Campbell Collaboration BMJ 2001; 323 294-295

22  Evidence-based practice centers (AHRQ Publication No.OO-PO 13). (Agency for Healthcare Research and Quality website). Marche 2000. Available at: http: //www.ahcpr.gov/clinic/epc/. Accessed September 4,2001.
23 Goss S, Rowland N. Getting evidence into practice. In: Rowland N, Goss S, eds. Evidence-Based  Counseling and Psychological Therapies: Research and Applications. Philadelphia: Routledge; 2000:191-205.
24 Geddes J. Evidence-based practice in mental healt. In:Trinder L, Reynolds S, eds. Evidence-Based Practice: A Critical Appraisal. Malden, MA: Blackwell Science; 2000: 66-88.
25 Torrey WC, Dracke RE, Dixon L, et al. Implementing evidence-based pracites for persons with severe mental illnesses. Psychiatric Services 2001; 52:45-50.
26 Bilsker D, Goldner EM. Evidence –based psychiatry. Can J Psychiatry 1995; 40:97-101.
27 Mission statement. ( Centre for Evidence Based Mental Health website). Juli 2001. Available at: http://cebmh.warne .ox.ac.uk/cebmh/about/mission/index.html. Accessed September 4,2001.
28 Geddes J, Reynolds S, Streiner D,Szatmari T. Evidence –based practice in mental health. BMJ 1997;315:1483-1484.
29 Dhar R. Evidence-based jornal clubs and the critical review paper. Psychiatric Bull 2001; 25: 67-68.
30 Talbott JA. Business as usual-no way to enter 2001. Psychiatric Services 2001; 52:7.
31 McKibbon A,Hunt D, Richardson WS, et al. Finding the evidence. In: Guyatt G, Renne D, eds. Users’Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence –Based  Clinical Practice. Chicago: AMA Press; 2002: 13-53.
32 Dawes M. Formulating a question . In: Dawes M, Davies P, Gray A, Mant J, Seers  K, Snowball R, eds. Evidence-Based Practice:A Primer for Health  Professional. New York: Churchill Livingstone; 1999 : 9-13.
33 Geddes J. Asking structure and focused clinical questions: Essential first step of evidence-based practice. Evidence-Based Mental Health 1999; 2:35-36.
34 Phillips B, Ball C, Sackett D, at al. Levels of evidence and grades of recommendations (Oxoford Centre for Evidence-Based Medicine websitel). May 2001 Avaitable at: http// cebm. Jr2. ox.ac. uk/docs/levels.html. Accessed September 6,2001.
35 Harbour R, Miller J for the Scottish Intercollegiate Gidelines Network Grading Reviw Group. A new system for grading recommendations in evidence-based guidelines. BMJ 2001; 323: 334-336.
36 Haynes RB. Of studies, summaries, synopses, and systems: The “4S” evolution of services for finding current best evidence. Evidence_based Mental Health 2001; 4:37-39.
37 McIntosh A, Lawrier S. Schizophrenia. C. Clinical Evidence 2001; 5:695-716.
38 Cognitive behavioral therapy improved symptoms in chronic schizophrenia (abstract). Evidence-Based Mental Health 1999; 2:18. Abstract of: Terrier N; Yusupoff L, Kinney C, et al. Randomized controlled  trial of intensive cognitive behaviour for patients with chronic schizophrenia. BMJ 1998; 317: 303-307.
39 Jones C, Cormac I, Mota J, Campbell C. Cognitive behaviour therapy for schizophrenia. Cochrane database of Systematic Reviews 2001; 2.
40 Zaroukian MH. PubMed  clinical queries: a web took for filtered retrieval of citations relevant to evidence-based practice. ACP Journal Club 2001 ; 134:A15.
41 Snowball R. Finding the evidence: an information skills approach. In: Dawes M , Davies P, Gray A, Mant J, Seers K, Snowball R. Evidence-Based Practice: A Primer for Health Professionals. New York: Churchill Livingstone; 1999: 15-46.
42 Greenhalgh T. How to read a paper: The Meline database. BMJ 1997;315:180-183.
43 Safranek S, Dodson S. Strategies for finding evidence. In: Geyman JP, Dyo Ra, Ramsey SD, eds. Evidence-Based Clinical Practice: Concepts and Approaches. Boston: Butterworth-Heinemann; 2000:29-40.
44  Dawes M, Davies P, Gray A, Mant J, Seers K, Snowball R. Evidence-Based Practice: A Primer for Health Professionals. New York: Churchill Livingstone; 1999.
45 Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Clinical Epidemiology: The Essentials. 3rd ed. Baltimore: Williams & Wilkins ; 1996.
46 EBM tools-critical appraisal forms (Centre for Evidence-Based Mental Health website). Yule 14,2001.
47 Critical appraisal worksheets. (Centre for Evidence-Based Mental Health website) 2000.
48 Guyatt G: Cook D DevereauxPJ, Meade M Straus S. Therapy. In: Guyatt  G ,Rennie D, eds . Users’Guides  to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice. Chicago:AMA Press; 2002: 55-79.
49 Juni P, Altman DG, Egger M. Assessing the qualità of controlled clinical trias. BMJ 2001; 323 : 42-46.
50 Lacchetti C, Guyatt G. Therapy and validity: surprising results of randomized controlled trials. In Guyatt G, Rennier D, eds. Users’Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice. Chicago: AMA Press; 2002: 247-265.
51 Kunz R, Oxman AD. The unpredictability paradox: review of empirical comparisons of randomised and non –randomised clinical trials. BMJ 1998;317:1185-1190.
52 Ioannidis JPA, Haidich A-B, Pappa M, et al . Comparison of evidence of treatment effects in randomized end nonrandomized studies. JAMA 2001;286:821-830.
53 Altman DG, Schulz KF. Concealing treatment allocation in randomised trials. BMJ 2001; 323:446-447.
54 Schulz K F. Assessing Allocation concealment and blinding in randomised controlled trias: Why bother? Evidence-Based Mental Health, 2000; 3:4-5.
55 Moher D, Schulz K F,Altman D for the CONSORT Group. The CONSORT statement: revised recommendation for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials. JAMA 2001;285:1987-1991.
56  Guyatt G, Devereaux PJ. Therapy and validity: The principle of intentino-to-treat. In: Guyatt  G, Rennie D,eds. Users’Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice. Chicago: AMA Press; 2002:267-273.
57 Streiner D, Geddes J. Intention to treat analysis in clinical trials whn there are missing data. Evidence-Based Mental Health. 2001;4:70-71.
58 Jaeschke R, Guyatt G, Barratt A, et al. Therapy and understanding the result: measures of association. In: Guyatt G, Rennie D, eds. Users’Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based  Clinical Practice. Chicago: AMA Press; 2002: 351-368.
59 Szatmari P. Some useful  concepts and terms used in articles about treatment. Evidence-Based Mental Health  1998;1:39-40.
60 Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. Bmj 1995; 310:452-454.
61 Altman D.J. Confidence intervalsf or the number needed to threat BMJ 1998; 317: 1309-1312
62 Tarrier N., Yosupoff L, Kinney C. Et all . Randomised controlled trial of intensive cognitive behaviour therapy for patients with cronic schizophrenia BMJ 1998, 317: 303-307
63 Straus SE Mc Alister F. Applying the results of trials and systematic reviews to our individual patients. Evidence Based mental Health 2001; 4 -6-7.
64  Guyatt G. Haynes B Jaeschke R et al. Expanded philosophy of evince-based medicine: parallel but separate goals – evidence-based care In: Guyatt G. Rennie d, eds. User’s guides to the medical literature: A manual for Evidence based clinical practice. Chicago. AMA Press 2002: 205-209
65  Guyatt GH Meade MO, Jaeschke RZ et al. Practioners of evidence based care. BMJ 2000; 320: 954-955
66  Sixty workshop on practicing evidence based mental health (Centre for Evidence-Based Mental health website) http://cebmh.warne.ox.ac.uk/ September 11 2001
67.  Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005;353:1209-1223. 
68. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999;35:51-68. 
69.  Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000;321:1371-1376. 
70 . Wahlbeck K, Tuunainen A, Ahokas A, Leucht S. Dropout rates in randomised antipsychotic drug trials. Psychopharmacology (Berl) 2001;155:230-233. 
71 . Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003;60:553-564. 
72  Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003;361:1581-1589. 
73 Wahlbeck K, Cheine M, Essali A, Adams C. Evidence of clozapine's effectiveness in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 1999;156:990-999. 
74 Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001;158:518-526. 
75  Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody S. Newer atypical antipsychotic medication in comparison to clozapine: a systematic review of randomized trials.
76 Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine for the treatmenschizophrenic: a double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988;45:789-796. 
77.  Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: a path analytic approach to a double-blind, placebo- and haloperidol-controlled clinical trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997;154:466-474.
78.  Keefe RS, Silva SG, Perkins DO, Lieberman JA. The effects of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia: a review and meta-analysis. Schizophr Bull 1999;25:201-222. 
79. Tollefson GD, Sanger TM, Lu Y, Thieme ME. Depressive signs and symptoms in schizophrenia: a prospective blinded trial of olanzapine and haloperidol. Arch Gen Psychiatry 1998;55:250-258. [Erratum, Arch Gen Psychiatry 1998;55:1052.
80. Leucht S, Barnes TRE, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003;160:1209-1222
81 Rosenheck R, Perlick D, Bingham S, et al. Effectiveness and cost of olanzapine and haloperidol in the treatment of schizophrenia: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2693-2702.
82 Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. N Engl J Med 2002;346:16-22. [Erratum, N Engl J Med 2002;346:1424.
83. Allison DB, Mentore JL, Heo M, et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999;156:1686-1696
84. Henderson DC, Cagliero E, Copeland PM, et al. Glucose metabolism in patients with schizophrenia treated with atypical antipsychotic agents: a frequently sampled intravenous glucose tolerance test and minimal model analysis. Arch Gen Psychiatry 2005;62:19-28. 
85  Koro CE, Fedder DO, L'Italien GJ, et al. An assessment of the independent effects of olanzapine and risperidone exposure on the risk of hyperlipidemia in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 2002;59:1021-1026.
86 . Atypical antipsychotics — generating evidence to inform policy and practice. London: IMS Health, 2002. (Accessed August 26, 2005, at http://research.imshealth.com/research/research_schizophrenia.htm.)
87.  Harrington C, Gregorian R, Gemmen E, et al. Access and utilization of new antidepressant and antipsychotic medications. Falls Church, Va.: Lewin Group, 2000. (Accessed August 26, 2005, at http://aspe.hhs.gov/search/health/reports/Psychmedaccess/index.htm#TOC.)
88. Piattelli Palmarini M. L'illusione di sapere. Arnoldo Mondatori editore: Milano,1993.
89. Sono veramente efficaci le psicoterapie evidence-based? Paolo Migone in: X Il Ruolo Terapeutico, 2005, 98: 103-114
90.  Scandalo Università- psicofarmaci: un articolo del "Guardian".  Come le ditte farmaceutiche influenzano la ricerca scientifica, i concorsi universitari e l'assistenza psichiatrica  di G. Giacomo Giacobini da Il Secolo XIX di Genova del 25 marzo 2002
91. Moore G.E. (1960), Principia Ethica, Cambridge University Press, London; ed. orig. 1903; rist. T. Baldwin (ed.), Cambridge University Pres, Cambridge, 1994; trad. it. di G. Vattimo, Bompiani, Milano, 1964.
92. Karl R. Popper  Il gioco della scienza - Edizione "Armando", Collana Popperiana 1997
93. Atkins S, Karmerow D, Eisenberg JM. Evidence-based medicine at the Agency for    Health Care Policy and Research. ACP J Club 1998; (Mar/Apr) 128: A14-6.
94  Silvio Garattini  tratto da Clinical Evidence - edizione italiana n°1 - Ministero della Salute 1994
95 Altman DG. Better reporting of randomised controlled trials: the CONSORT statement. BMJ 1996;313:570-1 [Editorial].
96  Cochrane A. Effectiveness and efficiency. Random reflections on health service. London: Nuffield Provincial Hospital Trust, 1972.
97  Woolf SH. Can clinical practice guidelines define good medical care? The need forgood science and the disclosure of uncertainty when defining “best practices”. Chest 1998; 13: 1663-71