Shock circolatorio e anemie

SHOCK CIRCOLATORIO : condizione patologica del sistema circolatorio causata da qualsiasi fattore fisiopatologico in grado di generare un'ipoperfusione generalizzata, conducente, prima  ad un fenomeno di compenso circolatorio fisiologico, e dopo, a fenomeni di sofferenza e danno tissutale multisistemico liberando fattori infiammatori in un loop a feedback positivo di peggioramento ipotensivo.

Ipoperfusione : condizione generata dal mismatch tra metabolismo tissutale ed apporto nutritivo perfusorio.

RISPOSTE DEL CORPO ALLO SHOCK CIRCOLATORIO :

• Compensazione fisiologica dell'ipoperfusione : il corpo cerca di attivare tutto il proprio arsenale di meccanismi per l'aumento della pressione arteriosa, e quindi, della perfusione tissutale; clinicamente si può notare la condizione di shock circolatorio per i segni di compensazione (catecolaminergici ed autonomi)

 

Compensazione catecolaminergica ed ortosimpatica : è la prima, anche se poco duratura poiché impegnativa (per il cuore), compensazione degli stati ipotensivi circolatori; essa viene attivata dalla stimolazione immediata dei barocettori carotidei (molto sensibili a piccole variazioni)  e da quella ritardata dei chemocettori centrali e periferici (meno sensibili ma più potenti nella segnalazione) con conseguente secrezione di catecolamine dal surrene ed attivazione del sistema ortosimpatico, causando :

Aumento della gittata cardiaca : il cuore subisce una stimolazione inotropa e cronotropa positiva andando ad aumentare la propria contrattilità, mentre, la contrazione delle vene periferiche di grosso calibro, con riduzione della loro compliance, causa un aumento del precarico (e quindi della gittata per la Legge di Starling)

Imp : la stimolazione catecolaminergica del cuore, oltre ad essere poco durevole per l'elevatissimo carico di lavoro che sottopone al cuore, possiede un limite di efficienza, poiché, sopra ad una certa frequenza di battiti la gittata cala per calo del riempimento telediastolico.

Aumento delle resistenze periferiche : il sistema ortosimpatico determina una vasocostrizione della porzione cutanea periferica, con aumento della resistenza e quindi della pressione arteriosa.

Compensazione del sistema RAAS : è la seconda, e più duratura poiché sul medio-lungo termine, compensazione dell'ipotensione generalizzata; essa viene attivata dall'ipotensione nel glomerulo renale che, diminuendo la preurina la quantità di sodio nella macula densa, stimola l'apparato juxtaglomerulare a produrre renina nel circolo sistemico e a modificare il circolo del nefrone .

Aumento della volemia e della natremia - aumento del precarico : sia tramite l'aumentato riassorbimento del sodio nel tubulo collettore per l'aldosterone liberato dall'adenoipofisi in seguito all'angiotensina II, sia per l'aumentato riassorbimento nel tubulo renale per la vasocostrizione dell'arteriola efferente, e quindi, l'aumento della tensione osmolare nei vasa recta.

Aumento della vasocostrizione periferica - aumento del precarico e della resistenza sistemica : la stimolazione die recettori AR1 del muscolo liscio vasale, in quasi tutti i distretti venosi e arteriolari, determina un aumento della resistenza vascolare sistemica e del ritorno venoso al cuore, determinando un aumento della gittata ed  un doppio aumento della pressione arteriosa totale.

NOTA ! Anemizzazione transitoria da risposta RAAS
La risposta RAAS aumenta esclusivamente il volume dei liquidi circolatori e non il volume del sangue intero, quindi, siccome l'emopoiesi non va di pari passo con l'aumento del volume del plasma (da parte epatica) allora la conta eritrocitaria diminuisce relativamente, determinando un'anemizzazione transitoria.

Compensazione ADH dipendente : quando si hanno condizioni di ipovolemia, soprattutto per emoconcentrazione, si ha la secrezione di ADH da parte degli osmocettori del nucleo paraventricolare della neuroipofisi, con conseguente aumento del riassorbimento renale di acqua, e quindi, della volemia.

Compensazione intrinseca del glomerulo renale : la diminuzione della pressione arteriosa diminuisce la perfusione del glomerulo renale e quindi la diuresi pressoria, evitando o riducendo la normale perdita di acqua del corpo.

Risposta miogena della tonaca muscolare vasale : quando la condizione ipossica diviene sistemica l'immediata e diretta reazione del muscolo liscio vascolare è la contrazione, con vasocostrizione ed aumento della resistenza, quindi della pressione arteriosa.

• Sofferenza e danno alle cellule dei tessuti : quando i sistemi di compensazione fisiologica ipertensiva sono insufficienti poiché l'ipotensione è troppo marcata, avviene una franca ipoperfusione tissutale generalizzata, inducente una sofferenza ischemica del tessuto in grado di culminare terminalmente nella morte cellulare per apoptosi o necrosi.

 

Catena di sofferenza cellulare :  conseguenze metaboliche --> compensazione metabolica --> scompenso cellulare --> morte cellulare per necrosi o apoptosi

CLASSIFICAZIONE DELLO SHOCK CIRCOLATORIO : lo shock circolatorio si può classificare i base alle cause eziologiche che lo determinano; tutte le cause dello shock circolatorio sono di tipo ipotensivo.

Shock ipovolemico : tipologia di shock con causa ipotensiva nella diminuzione del precarico cardiaco per calo del volume sanguigno circolatorio; questo può avvenire per :

Perdita di sangue intero : fenomeno legato principalmente a grosse emorragie sistemiche esterne, in seguito a danno vascolare acuto, a grosse emorragie interne, per rottura aneurismatica di vasi arteriosi (a causa del processo di aterosclerosi) o a grosse emorragie enteriche, per rottura di vasi nel colon - emorroidari - o nell'esofago - varici esofagee.

Imp : lo stillicidio continuo di sangue all'interno dello stomaco in caso di ulcera peptidica non può essere annoverato tra le cause eziologiche di uno shock circolatorio ipovolemico; la sua intensità, infatti, è molto limitata e può essere benissimo tamponata dai sistemi di controllo volemico renale; tuttavia, tale situazione può essere la causa di anemie citopeniche.

Perdita di liquidi ed emoconcentrazione : fenomeno legato, principalmente, alla disidratazione secondaria all'assunzione non controllata di diuretici dell'ansa, alla diarrea, all'ipersudorazione, alla perdita perspiratoria in caso di abolizione dello schermo cutaneo (ustione), o a stati psichiatrici di assente approvvigionamento idrico.

Spostamento dei liquidi dal torrente circolatorio all'interstizio : in caso di grave ipertensione localizzata, con fenomeni edemigeni di riversamento del plasma all'interno dell'interstizio o di compartimenti sierosi cavi (come l'ascite) si può avere la riduzione della volemia e del precarico cardiaco.

Effetti sul corpo dello shock ipovolemico :

Diminuzione del volume per meno del 20% - compensazione sufficiente : si hanno segni relativi alla compensazione ortosimpatica-catecolaminergica di tipo fisiologico tuttavia con il mantenimento di una costante pressione perfusoria (almeno in clinostatismo)

• Vasocostrizione della circolazione cutanea - estremità fredde, pelle pallida
• Aumento della gittata cardiaca - comparsa di palpitazioni e tachicardia
• Ipotensione in ortostatismo

 

Diminuzione del volume per più del 20% - compensazione insufficiente : si hanno sia i segni della compensazione sia i segni multisistemici di sofferenza ischemica; da questo punto in poi ad ogni diminuzione della volemia seguirà una diminuzione della pressione arteriosa secondo una relazione lineare.

• Vasocostrizione della circolazione cutanea e periferiche - estremità bluastre, fredde, e pelle pallida.
• Aumento della gittata cardiaca - comparsa di palpitazioni e tachicardia
• Ipotensione in clino ed ortostatismo

 

Shock cardiogeno : situazione patologia nella quale, la diminuita pressione di perfusione sistemica (arteriosa media) è da attribuire ad una ridotta gittata cardiaca; causata da alterazione di ritmo, di efficienza eiettiva o di contrattilità cardiaca o da impedimenti extracardiaci alla funzionalità di pompa.

• Centro evolutivo di tutti gli shock : tutti gli shock circolatori, prima o poi, determinano l'insorgenza di uno shock cardiogeno per ipoperfusione del miocardio; in questo modo si ha il mantenimento della condizione ipoperfusoria in un loop a feedback positivo.

 

Classificazione degli shock cardiogeni per causa eziologica : tutte le cause hanno come unico comun denominatore la capacità di ridurre la gittata cardiaca.

Cause cardiache : comprendono tutti i fattori eziologici che scaturiscono dalle modificazioni patologiche della struttura o della fisiologia del cuore stesso, tessuto di conduzione e valvole comprese.

• Ridotta contrattilità del miocardio - cause miopatiche : sono tutte quelle cause in grado di ridurmi l'efficienza contrattile del miocardio, con un effetto principalmente inotropo negativo; ovvero quelle cause che mi fanno uscire il cuore dalla legge di Frank Starling.

 

Perdita acuta di miocardiociti : condizioni citotossiche estremamente gravi, come miocarditi infettive e autoimmuni o ischemia miocardiche da infarto cono senza sopra livellamento del tratto ST, mi causano la perdita immediata di cellule funzionali, e quindi di capacità contrattile.

Effetti citotossici sui miocardiociti - shock settico : anche se annoverato tra le cause di shock distributivo, lo shock settico, per la grande liberazione di endotossine e di citochine proinfiammatorie all'interno del circolo sanguigno (oltre all'effetto ipotensivo per vasodilatazione massiva) determina un effetto citotossico per il miocardio con la perdita di forza contrattile.

Rimodellamento del ventricolo - cardiomiopatia dilatativa : un rimodellamento del ventricolo con aumento del raggio cardiaco, e quindi per la legge di Laplace, del postcarico, causa una diminuzione della massima forza contrattile esercitabile dal muscolo cardiaco stesso.

• Cause meccaniche - riduzione dell'efficacia della contrazione cardiaca : sono tutti quei fattori che, mantenendo la contrattilità del muscolo ventricolare costante, vanno a diminuire l'eiezione e la frazione di eiezione del cuore disperdendo parte del lavoro pressione/volume.

 

Valvulopatie : sono tutte quante patologie in grado di aumentarmi il lavoro effettuato dal cuore per la medesima gittata cardiaca tramite un aumento del postcarico :

Stenosi aortica : mi aumenta il lavoro che deve fare il cuore per cedere al flusso sanguigno energia cinetica - aumenta il postcarico
Insufficienza mitralica : mi aumenta il lavoro che deve fare il cuore per raggiungere la medesima pressione di eiezione - aumenta il postcarico

Shunt artero-venoso : qualsiasi collegamento idrodinamico tra ventricolo destro e ventricolo sinistro determina un passaggio di sangue tra i due con un aumento della gittata cardiaca effettiva.

Aneurisma della parete ventricolare : vecchi infarti con esiti fibrotici cicatriziali determinano la formazione di assottigliamenti parietali acontrattili, in grado di allargarsi durante la sistole ventricolare, andando ad ammortizzare l'aumento pressorio della camera, riducendo la frazione di eiezione.

• Turbe del ritmo di contrazione cardiaca : qualsiasi variazione della frequenza di generazione e conduzione dell'impulso di contrazione miocardica può generare la variazione della gittata cardiaca.

 

Bradicardia : condizione nella quale la singola sistole cardiaca è efficace e completa, tuttavia, la bassa frequenza di contrazione riduce di molto la gittata cardiaca.

Tachicardia : condizione nella quale la frequenza estremamente elevata della contrazione cardiaca compromette sia la singola eiezione, per riduzione del tempo di riempimento diastolico, sia la contrattilità cardiaca, per l'ischemia da riduzione dell'irrorazione diastolica del miocardio subendocardico.

Fibrillazione ventricolare : più che un'alterazione del ritmo è una alterata funzionalità dell'intero miocardio ventricolare che comincerà a contrarsi in modo del tutto causale, senza alcuna geometria di contrazione, determinando una sostanziale asistolia con cessazione del flusso sanguigno.

Cause esxtracardiache : sono tutte cause esterne al cuore che ne vanno a diminuire la frazione di eiezione e la gittata cardiaca attraverso una diminuzione di precarico o un aumento del postcarico.

• Diminuzione del precarico : la riduzione della pressione di ritorno venoso o la riduzione della compliance ventricolare diastolica da compressione esterna determinano una diminuzione di gittata cardiaca rispetto all'aumento del ritorno venoso.

 

Tamponamento cardiaco : una costrizione del cuore per emorragia all'interno del sacco pericardico, secondaria alla rottura delle camere cardiache, o infiammazione con fibrosi costrittiva dello stesso pericardio, determinano una minore distensione (ovvero precarico) del cuore a parità di pressione di ritorno venoso, determinando ipotensione da ridotta gittata cardiaca.

Ostruzione polmonare : qualsiasi tromboembolia o fenomeno ipertensivo polmonare che mi aumenti acutamente ed intensamente la resistenza della piccola circolazione (molto bassa normalmente) mi causa un ridotto ritorno al cuore sinistro e quindi una ridotta gittata cardiaca sistemica, con conseguente ipotensione.

• Aumento del postcarico : l'aumento delle resistenze alla fuoriuscita di flusso sistolico dai ventricoli, sia il destro che il sinistro, determina un aumento della tensione parietale del muscolo cardiaco con aumento del lavoro per mantenere la medesima gittata sistolica.

 

Coartazione aortica o stenosi aortica : il restringimento del lume del lume aortico determina un aumento della resistenza al flusso di sangue con conseguente aumento della pressione esercitata dal cuore e quindi aumento del postcarico.

Shock distributivo : situazione patologica nella quale la massiccia vasodilatazione delle arteriole periferiche normalmente collassate, provoca un repentino ampliamento della sezione vascolare di circolazione sanguigna, determinante un crollo delle circolazioni periferiche e, quindi, a fronte di un'invariata gittata cardiaca una fortissima ipotensione con collasso arteriolare e ischemia tissutale generalizzata.

Classificazione per cause eziologiche : lo shock distributivo è causato da qualsiasi fattore che mi causi una vasodilatazione periferica tale da determinarmi il crollo delle resistenze periferiche e la impossibilità di recupero per il sistema neuroumorale (catecolaminergico ed ortosimpatico)

Cause infiammatorie : tutti quei processi flogistici che causano un'incontrollata degranulazione mastocitaria sistemica, con conseguente anomala concentrazione di NO in tutti i distretti circolatori (arteriolari) e vasodilatazione periferica massiva.

• Reazione atopica : reazione differente dall'ipersensibilità di tipo primo, nella quale, l'ingresso di grosse quantità di allergene nel circolo sanguigno determina una degranulazione massiva di mastociti già armati presenti all'interno di tutti i distretti arteriolari, con conseguente vasodilatazione periferica massiva.

 

Fattori che mi determinano lo shock anafilattico : questa reazione massiva e violenta dei mastociti tissutali è determinata, sempre, dall'ingresso di grosse quantità di antigene nel circolo sanguigno; non è possibile, infatti, contrarre lo shock anafilattico in seguito ad inspirazione o contatto cutaneo con l'allergene (poiché la filtrazione nel angue è assente) ed è molto difficile che si verifichi in seguito ad ingestione degli antigeni (poiché la filtrazione nel plasma è molto lenta)

• Shock settico : grave condizione infettiva circolatoria nella quale, la grande disseminazione di patogeni in circolo provoca la produzione di un'altissima concentrazione di PAMPs (endotossine) all'interno del plasma, in grado di stimolare la liberazione di grosse quantità di citochine proinfiammatorie primarie, determinanti una vasocostrizione periferica disseminata, con ipotensione, sofferenza tissutale, e produzione di PAMPs che alimentano in un loop infiammatorio l'ipotensione stessa.

 

In questo tipo di reazione il danno imposto ai tessuti dai patogeni si somma a quello imposto dall'ischemia

Cause neuroumorali : sono genericamente di mantenimento ed accentuazione nello shock circolatorio già iniziato, tuttavia possono verificarsi anche come cause eziologiche iniziali; comprendono tutti quei fattori in grado di darmi una mal regolazione della vasocostrizione od una vasodilatazione inopportuna e refrattaria.

• Lesione del sistema autonomo/surrenalico : il sistema ortosimpatico non è più in grado di vasocostringermi il circolo periferico per mantenere una resistenza periferica stabile e funzionale in caso di aumento di irrorazione muscolare.

 

• Cause endocrine : sono legate al rene e al sistema catecolaminergico del surrene, questi due non sono più in grado di mantenermi una costante vasocostrizione o mi determinano una vasodilatazione sregolata.

Principali segni e sintomi dello shock distributivo : lo shock distributivo, a differenza degli altri, possiede una totale assenza (solamente quando avviato) dei meccanismi di compenso neuroumorale immediati della pressione sistemica; in particolare è presente un cute rosea, se non arrossata, ed un battito cardiaco rallentato.

• Ipotensione in orto e clinostatismo
• Danni ischemici con disfunzione multiorgano

 

FASI CLINICHE DELLO SHOCK : lo shock, qualsiasi origine eziologia abbia, evolve sempre attraverso 3 fasi differenti prima di evolversi in morte per danno multiorgano del soggetto.

• Condizione di preshock : condizione caratterizzata dall'inizio dell'azione destabilizzante del fattore eziologico dello shock, tuttavia, perfettamente bilanciata dall'azione dei sistemi di compenso neuroumorali e dal sistema RAAS in modo da mantenere la pressione arteriosa stabile e da evitare il danno e la sofferenza tissutale.

 

Segni e sintomi del preshock : sono tutti quanti segni di compensazione neuroumorale della pressione arteriosa.

Ipotensione solo in ortostatismo ma non in clinostatismo

Segni di compensazione catecolaminergica ed ortosimpatica : tachicardia, tachipnea, vasocostrizione periferica

Nessuna sintomatologia da sofferenza ischemica d'organo

Attenzione ! Segni di pre-shock distributivo
Siccome nello shock distributivo la condizione eziologica di vasodilatazione periferica annulla, di fatto, gli unici segni visibili della compensazione neuroumorale del preshock, allora, bisognerà valutare altri parametri :

Aumento della pressione differenziale arteriosa o pressione pulsatoria : il soggetto possiede una circolazione iperdinamica, ossia una gittata e quindi una pressione sistolica cardiaca estremamente marcata, per l'azione massima dei meccanismi di compensazione neuroumorali, unita ad un deflusso diastolico estremamente veloce e poco resistivo, a bassa pressione, per la bassissima resistenza offerta dal circolo sanguigno periferico.

• Shock conclamato : condizione nella quale il processo ipotensivo supera in intensità la compensazione fisiologica, non più efficiente come prima, lasciando il posto ad una progressiva ipoperfusione sistemica, responsabile del processo di sofferenza e morte tissutale disseminata, in grado di iniziare il loop infiammatorio ipotensivo autosostenuto.

 

Danno multiorgano progressivo : il primo organo danneggiato è il cervello, successivamente seguito da tutti i tessuti ipoperfusi con più elevato metabolismo basale - polmone, fegato, cuore, rene.

Loop-infiammatorio avviato ma non autosufficiente :  nello shock conclamato l'iniziale danno d'organo (per necrosi e sofferenza cellulare) determina la liberazione di DAMPs dentro al torrente sanguigno, causando l'attivazione iniziale dei macrofagi tissutali sistemici con inizio del processo infiammatorio (tramite secrezione di IL1, IL6 e TNFalfa) ed di un progressivo danneggiamento endoteliale in grado di :

Peggiorare l'ipotensione con vasodilatazione (in modo non ancora autosufficiente)

Aumentare il danno citotossico (soprattutto al rene che deve filtrare i fattori infiammatori)

Creare microtrombi amplificanti l'iniziale ipossia tissutale.

Fattori infiammatori :

Macrofagi :

• Citochine proinfiammatorie : IL1, IL6 e TNFalfa
• Chemochine : IL8

Endotelio :

• Induzione di iNOS

Plasmatici :

• Sistema delle chinine
• Cascata del complemento

Fattori chemotattici o anafilotossine

• Cascata coagulativa

Fattori chemotattici del fibrinogeno frammentato

Meccanismo di danneggiamento incrociato : è un meccanismo autosostenuto nel quale, il danno ischemico ad un organo determina la liberazione di fattori o l'avvio di processi che mi possono danneggiare maggiormente lo stesso organo o quelli da esso distanti.

Meccanismo intestinale (molto importante)  la lesione ischemica della parete enterica provoca l'esposizione della sottomucosa e la filtrazione dei PAMPs batterici intestinali (prima isolati nel colon) all'interno del circolo plasmatico con conseguente peggioramento del quadro d’infiammazione sistemica e di ipotensione; questo meccanismo è così importante che particolari immunoglobuline monoclonali anti antigeni intestinali somministrati per via parenterale ad un soggetto in preda a shock circolatorio, hanno rallentato e bloccato il loop infiammatorio responsabile della patologia.

Meccanismo muscolare (esempio per il rene) : la liberazione della mioglobina muscolare in circolo, per rabdomiolisi, determina un suo accumulo al livello del filtro glomerulare che, già indebolito com'è dal danno ischemico, non riesce a reggere lo stress ossidativo delle specie reattive prodotte dalla mioglobina autodistruggendosi progressivamente e lasciando passare sempre più filtrato glomerulare in modo da causare ulteriore perdita di liquidi e quindi ipotensione e danno sistemico.

Segni e sintomi dello shock conclamato : saranno caratterizzati da disfunzioni d'organo specifiche, per via dell'ischemia progressiva e della sofferenza dei tessuti, e dai segni dei meccanismi di compensazione (anche se insufficienti) ancora attivi.

Segni di danno d'organo :

• Oliguria : viene causata dalla degenerazione della funzione glomerulare per l'ipotensione perfusionale al quale è sottoposto
• Alterazione dello stato di coscienza : viene causata dalla degenerazione funzionale della corteccia cerebrale, la prima a risentire dell'ipossia sistemica e velocemente culminante nel coma reversibile, poi variante in irreversibile.
• Acidosi metabolica : avviene per l'attivazione, all'interno dei tessuti più resistenti, di un metabolismo prevalentemente anaerobio, in risposta alla privazione dell'ossigeno tissutale.

 

Segni della compensazione neuroumorale :

• Tachipnea
• Tachicardia
• Cute fredda, pallida e umida

 

Segni dell'insufficienza dei fenomeni compensatori :

• Ipotensione ortostatica e clinostatica

 

Possibile trattamento per evitare il loop-infiammatorio irreversibile :

Rimozione della causa
Trattamento con antinfiammatori per interrompere all'origine il processo di loop-infiammatorio

• Shock irreversibile : fase terminale dello shock circolatorio, non più reversibile con l'eliminazione della causa iniziale e caratterizzato da un progressivo e grave danno d'organo, nel quale la disfunzione iniziale si trasforma, indipendentemente dalla causa iniziale, in shock distributivo su base infiammatoria, autoalimentato dal loop danno-infiammazione-ipotensione.

 

E' irreversibile ed autosufficiente : si autoalimento tramite il loop infiammatorio-ipotensivo.

Perde di specificità : trasla la propria causa sempre su un'eziologia di tipo infiammatorio qualsiasi fosse la causa iniziale dell'infiammazione.

Segni clinici (nota) :

Assenza di meccanismi di compenso : siccome lo shock diviene definitivamente distributivo, allora, tutti i meccanismi di compenso sono silenziati ed hanno ceduto definitivamente, facendo scomparire i segni di vasocostrizione, tachicardia e tachipnea.

Meccanismo dello shock distributivo : lo shock distributivo, trattato come causa tipica di shock circolatorio di per se stesso e meta comune dell'evoluzione a d’irreversibilità di tutti gli altri shock, è dato dalla sregolazione della vaso mozione mediante i meccanismi vasocostrittori e vasodilatatori.

Regolazione fisiologica della vasomozione e del calibro dei vasi :

Regolazione esogena : è una regolazione del calibro vascolare, preferenzialmente delle arteriole e delle piccole-grandi vene, in base ad esigenze più generalizzate della semplice perfusione sanguigna della zona periferica (infiammazione, dispersione termica, esercizio fisico), causata dal bilancio in ogni momento tra fattori vasocostrittivi e vasodilatativi.

• Fattori vasodilatativi : sono tutti quei fattori che mi agiscono su recettori 7TM associati al cAMP o recettori intracellulari associati al cGMP in modo da attivarmi tramite fosforilazione con una PKA la fosfatasi della catena leggera della miosina, a propria volta responsabile della cessazione della contrazione, o il canale K ATP dipendente, in modo da iperpolarizzare (inibendone la contrazione) il sarcoplasma della cellule muscolari.

 

Ossido nitrico : mi agisce su recettori guanilato ciclasici presenti all'interno delle cellule muscolari lisce, attivando tramite un aumento del cGMP, una PKC eccitante la fosfatasi della catena leggera della miosina  o il canale K ATP dipendente iperpolarizzante la membrana muscolare.

• Fattori vasocostrittivi : sono tutti quei fattori che mi agiscono su recettori 7TM associati all'aumento del calcio intracellulare, finalizzato all'attivazione delle chinasi delle catene leggere miosiniche (tramite calcio-calmodulina), in grado di stimolare la contrazione del muscolo liscio.

 

Fattori noradrenergici : sono senza alcun dubbio i fattori vasocostrittivi più potenti nel breve termie del corpo; i loro recettori sono, infatti, in una cellula a riposo quelli certamente più numerosi, caratterizzando una via di segnalazione molto veloce e molto intensa; tuttavia, questa segnalazione è soggetta ad una veloce ed immediata dowregulation in caso di stimolazione continuativa (tramite endocitosi dei recettori) neutralizzando velocemente tutta l'attività vasocostrittiva compensatoria del sistema ortosimpatico.

Vasopressina : la vasopressina, o ADH, è un ormone prodotto dai neuroni osmocettori gigantocellulari del nucleo paraventricolare e sopraottico dell'ipotalamo, secreto al livello dei capillari della neuroipofisi (corpuscoli del Growing), e caratterizzato da due azioni differenti a due concentrazioni differenti : a bassa concentrazione stimola l'aumento della volemia (meglio il mantenimento) aumentando il riassorbimento idrico presso il dotto collettore e quindi la ritenzione idrica, tipico nei casi di piccola diminuzione di volemia o  aumento di osmolarità, mentre ad alta concentrazione stimola una vasocostrizione generalizzata con aumento della pressione arteriosa, tipico nei casi di grossa diminuzione volemica; agisce allo stesso modo dell'adrenalina, ossia attivando la chinasi della miosina, tuttavia la sua dowregolazione, anch'essa molto veloce, dipende non dall'inibizione del recettore ma dall'esaurimento del secreto da parte dei neuroni vasopressinergici dell'ipotalamo (inizialmente si ha un picco di 300 ug/l di vasopressina, poi limitato ad un picco < 30 ug/l, liberando quella appena sintetizzata.

Regolazione endogena :  è una regolazione del calibro vascolare, preferenzialmente delle sole arteriole o sfinteri precapillari, in base alle esigenze metaboliche del tessuto irrorato dal letto capillare ad esse collegato; i particolare è una regolazione tarata sul bilancio di ossigeno e metaboliti del muscolo liscio nel tessuto.

• Canale del potassio ATP dipendente : è un canale transmembrana delle cellule muscolari lisce, soprattutto nel distretto arteriolare o periarteriolare, che viene direttamente inibito dalla concentrazione intracellulare di ATP, in modo da inibire la contrazione del muscolo vascolare, causando quindi vasodilatazione, solamente quando il tessuto è privo di nutrienti e ossigeno, avviando la risposta miogena all'ischemia tissutale.

 

Meccanismi di sregolazione che mi causano o mi mantengono lo shock distributivo :

Supersecrezione di NO da parte dei macrofagi e dell'endotelio :

• Iperattivazione del canale del K ATPdipendente del muscolo liscio - refrattarietà
• Rilasciamento delle cellule muscolari lisce

 

Downregulation della via adrenergica per endocitosi dei recettori

Esaurimento del segnalatore nella via vasopressinergica

Meccanismi terapeutici possibili per contrastare lo shock distributivo :

Inibitori della NOS : sarebbero dei farmaci risolutivi ma, sfortunatamente, possono solamente agire sulle iNOS (che rappresentano solo una parte della produzione di NO) poiché le eNOS sono indispensabili per la funzionalità circolatoria costitutiva della circolazione coronarica e di altri distretti, non potendo, quindi, essere downregolate.

Inibitori del canale del K ATP dipendente : sono dei farmaci piuttosto efficaci poiché vanno a ridurmi, fondamentalmente, il target arteriolare e precapillare del NO, inibendomene la segnalazione (almeno parzialmente)

Iniezione di vasopressina : questa è certamente la terapia più efficace da sottoporre al soggetto, essendo i recettori della vasopressina, in condizioni di shock distributivo, tutti disponibili e non downregolati (visti i bassi livelli di vasopressina dopo l'immediato esaurimento del fattore) agendo immediatamente e con estremo vigore.

IPOSSIA : è una situazione di ridotta capacità di captazione di ossigeno nelle cellule dei tessuti periferici.

CLASSIFICAZIONE DELLE IPOSSIE PER CAUSA

Ipossia localizzata : ipossia limitata alle cellule di un singolo distretto circolatorio, per via di turbe nella vascolarizzazione dello stesso tessuto.

• Trombo o embolia : riduzione dell'irrorazione sanguigna di un tessuto per un'interruzione sempre patologica del flusso.
• Vasocostrizione marcata : riduzione dell'irrorazione di un tessuto di tipo fisiologico o patologico per estrema vasocostrizione di arterie o vene.

 

Ipossia sistemica o generalizzata : sindrome ipossica n grado di colpire tutte le cellule di tutti i tessuti del corpo per la riduzione della quantità di emoglobina saturata circolante.

• Ridotta ventilazione : riduzione della quantità di emoglobina saturata per riduzione della pO2 alveolare, e quindi arteriosa, causata da un'insufficiente ventilazione alveolare (insufficienza respiratoria) o da una carente ossigenazione dei gas inspirati (aria rarefatta o mal di montagna); tale patologia ha molte probabilità di darmi cianosi.
• Anemie : riduzione della quantità di emoglobina saturata circolante per diminuzione anemica dell'emoglobina circolante nel sangue; è una situazione che mi ha poche probabilità di causarmi cianosi.
• Circolatoria : riduzione della quantità di emoglobina saturata che giunge ad un tessuto per diminuzione dell'afflusso sanguigno alla piccola circolazione polmonare o alla grande circolazione sistemica dato da un'insufficienza cardiocircolatoria acquisita o cronica; possiede molte probabilità di causarmi cianosi.
• Istotossica : riduzione della quantità di ossigeno in grado di essere ceduta ad un tessuto per l'avvelenamento dei fattori di cattura dell'ossigeno da parte della cellula, come nell'avvelenamento da cianuro; ha poche probabilità di causarmi cianosi.

 

Meccanismi di compenso dell'ipossia :

Compensi rapidi : sono in grado di aumentare immediatamente (in teoria) l'apporto di ossigeno al tessuto ipossico in modo da prevenirne la sofferenza a breve termine, durano poco.

• Compenso neuroumorale : compenso guidato da meccanismo omeostatici nervosi autonomi o renali in grado di aumentarmi il flusso sanguigno, la pressione di perfusione e l'ossigenazione dell'emoglobina.

 

Aumento della ventilazione  : siccome il centro respiratorio rileva una diminuzione vertiginosa della pressione parziale dell'ossigeno nel liquor cerebrale, ed una diminuzione del pH plasmatico per il metabolismo prevalentemente lattacido, si ha un grosso aumento della frequenza e della profondità del respiro con un quadro di iperventilazione.

Complicazioni : l'iperventilazione può proseguire anche se manca fortemente l'anidride carbonica, causando un quadro di ipocapnia.

Aumento della perfusione dei tessuti : l'azione della regolazione ortosimpatico/catecolaminergica e di quella RAAS renale è finalizzata all'aumento della perfusione nella piccola e grande circolazione, raggiunto tramite l'aumento della pressione sistemica arteriosa, l'aumento della gittata cardiaca (e quindi della velocità del flusso) e la diminuzione della dispersione del sangue alle zone non vitali

Diminuzione della dispersione non vitale del flusso : l'azione del sistema ortosimpatico consente di contrarre le arteriole che portano il sangue ai distretti più periferici (cute ed estremità degli arti, distretto mesenterico), ovvero a maggiore flessibilità metabolica, avviando shunt arterovenosi precapillari in grado di deviare una più grande quantità di sangue nei distretti tissutali più sensibili (cervello, polmoni, reni)

Aumento della gittata cardiaca : la stimolazione catecolaminergica/ortosimpatica inotropa e cronotropa positiva e l'aumento del precarico per regolazione renale del sistema RAAS e vasocostrizione venosa simpatica, consentono di innalzare la pressione di perfusione ed il circolo del sangue nella piccola e nella grande circolazione con maggior trasporto di emoglobina (e possibilità di ossigenarla)

Pressione di perfusione : l'aumento della volemia tramite RAAS e ADH, e la diminuzione della compliance dei distretti venosi, aumento di molto la differenza pressoria perfusoria con aumento del flusso sanguigno capillare.

• Compenso della cinetica ematica : è un compenso immediato che con l'aumento dell'acidità del plasma ed il rilascio di 2,3 bisfosfoglicerato all'interno della circolazione periferica dei tessuti permette di spostare la curva di dissociazione dell'emoglobina circolante più a destra, ovvero, di desaturarla maggiormente, togliendo più ossigeno nelle zone con ossigeno (alveoli anche ipossici) e cedendo più ossigeno nelle zone senza.

 

Compensi lenti : sono tutti quei compensi che si esplicano attraverso l'espressione genica indotta (direttamente o meno) tramite stimolazione della Hif1 pathway, finalizzati a  ripristinare l'ipossia e ad aumentare la capacità di sopravvivenza delle cellule dei tessuti.

• Aumento dell'eritropoiesi tramite EPO : è una compensazione genica a lungo termine, attiva direttamente dall'ipossia indotta nel parenchima renale con induzione di Hif1 pathway, che permette di aumentare il trasporto dell'ossigeno generale del sangue, aumentandone il numero di eritrociti (reticolociti inizialmente) e, potenzialmente, di emoglobina.

 

Imp : in ogni fenomeno ipossico, qualsiasi ne sia la causa scatenante di fondo, avrò un aumento della sintesi dell'EPO, e quindi, un aumento dell'eritrogenesi.

Azione dell'eritropoietina - EPO : è un fattore proteico di differenziazione che possiede due azioni differenti sul midollo emopoietico : mi stimola la progressione nella direzione dell'eritrogenesi il progenitore megacariocitico eritroide (la cellula formante colonie eritroidi), trasformandomelo in precursore eritroide, e mi differenzia quest'ultimo in eritroblasto basofilo - amplifica l'ingresso e la progressione dell'eritropoiesi.

Segno principale della sintesi di EPO : quando la causa di ipossia non è anemica, ovvero non mi causa di per se stessa una diminuzione di eritrociti circolanti, la sintesi di EPO mi causa policitemia secondaria compensativa in grado di ristabilirmi, potenzialmente, l'ossigenazione dei tessuti, aumentandomi la possibilità che mi si generi cianosi

Comparazione dei livelli di EPO con quelli di Hb :

Hb- EPO + : denota un ostacolo all'aumento dell'Hb nonostante la produzione di EPO dal rene
Ipossia anemica
Sideropenia (mancanza di fattori trofici)
Mancanza di B12 o folati
Anemia emocateretica
Ipoplasia midollare

Hb- EPO - : denota una perdita di Hb per un ostacolo alla secrezione di EPO
Insufficienza renale cronica

Hb+ EPO- : denota un aumento dell'Hb anche in assenza di EPO
Policitemia primaria in presenza di una neoplasia midollare emopoietica

Hb+ EPO+ : denota un aumento dell'Hb in seguito ad un aumento dell'EPO
Policitemia secondaria : può essere compensativa in seguito ad una ipossia non anemica (circolatoria, istotossica, respiratoria o emoglobinopatica) oppure patologica in seguito a tumori secernenti del parenchima renale.

• Aumento della glicolisi lattacida : è una fenomeno che avviene in tutte le cellule dell'organismo a più elevata flessibilità metabolica, in grado di shiftare la dipendenza energetica maggiore nella sintesi dell'ATP dal metabolismo aerobio al metabolismo anaerobio della glicolisi lattacida, mediante due meccanismi differenti : uno cinetico enzimatico ed uno genetico enzimatico; questo fenomeno consente di potenziare la sopravvivenza della cellula anche in assenza di apporto di ossigeno.

 

Meccanismo genetico : viene interamente determinato dall'espressione dell'HIF1 pathway, finalizzata all'aumento dei trasportatori GLUT e degli enzimi glicolitici.

Meccanismo cinetico : avviene tramite un aumento dell'attività della lattato deidrogenasi catalizzato da un aumento del piruvato e da un aumento del NADH ottenuti dalla glicolisi.

• Aumento del NADH : siccome la via di trasporto elettronico mitocondriale è completamente ferma a causa dell'assenza di un accettore terminale (l'ossigeno) in grado di liberarmi i citocromi, si avrà un accumulo del NADH derivato sia dalla beta ossidazione degli acidi grassi, sia dalla glicolisi del glucosio.

 

• Aumenta il piruvato : il blocco della fosforilazione ossidativa e del ciclo di krebs mi porta ad una diminuzione del rapporto ATP/AMP all'interno della cellula; questo, per le caratteristiche allosteriche della fosfofruttochinasi mi determina un aumento dell'ingresso glicolitico con una maggiore biodisponibilità di piruvato.

• Aumento della vascolarizzazione :   si ha un aumento della portata massima teorica di flusso sanguigno all'interno dei tessuti; questo avviene per l'induzione di vasodilatazione costitutiva, di neoangiogenesi e di un aumento della contrattilità cardiaca.

 

Aumento della vasodilatazione costitutiva : avviene per la stimolazione dell'espressione di iNOS tissutale

Aumento della vascolarizzazione : avviene per una neoangiogenesi catalizzata dalla produzione di VEGF da parte delle cellule tissutali sofferenti anossia.

Aumento della contrattilità del miocardio : avviene stimolando l'ipertrofia cardiaca compensativa, principalmente quando l'ipossia è duratura e più facilmente quando il soggetto è giovane.

• Aumento permanente della ventilazione : essenzialmente durante lo sviluppo ontogenetico dell'individuo viene stimolata l'ipertrofia della cassa toracica e l'espansione della capacità vitale massima.

 

Segni e sintomi dell'ipossia : sono legati alla stessa ipossia, ed in questo caso sono specifici, o a tutti i fattori secondari di compenso della condizioni ipossica, veloci o lenti.

Sintomi legati all'ipossia :

• Cianosi : colorito bluastro della cute e delle mucose dovuto ad una concentrazione ematica di emoglobina deossigenata maggiore di 5g/100ml

 

Ipossia anemica : non presenta cianosi ma, piuttosto, un colore pallido della pelle per via della presenza di meno emoglobina circolante ([Hb] ematica < 12g/100ml) che rende molto difficile la cianosi.

Ipossia istotossica o respiratoria o per shunt : presenta un'elevata tendenza a sviluppare cianosi per l'elevata concentrazione di Hb, aumentando anche in caso di policitemia secondaria.

• Astenia : la minore quantità di ossigeno e la maggiore stimolazione della via glicolitica lattacida all'interno del muscolo scheletrico, nel caso di sforzo fisico aumentato, determina una più veloce faticabilità da accumulo di acido lattico nei tessuti con sviluppo d'intolleranza all'esercizio fisico (il soggetto sapendo che si stanca presto preferisce non muoversi)

 

NOTA ! Differenza dalla debolezza cronica secondaria alla distrofia di Becker
La distrofia di Becker da una debolezza intrinseca dei muscoli scheletrici per una sostanziale fibrosi del tessuto, mentre, il soggetto astenico è dotato di forza normale all'inizio di qualsiasi sforzo ma la sua performance si esaurisce prestissimo.

• Sintomi neurologici : il cervello è il primo organo a risentire della privazione di ossigeno e glucosio, nel quale si determinano una serie di disfunzionalità crescenti - ronzii, difetti di vista, confusione, sonnolenza, vertigini - sino a culminare nella sincope.

 

• Aggravio dei sintomi ischemici : nel cuore, come nel rene ed in altri organi ad elevato metabolismo, se una diminuzione della perfusione, normalmente asintomatica o paucisintomatica, è aggravata da una concomitante anemia, si verrà a determinare un quadro patologico di maggiore ischemia o, in caso, di infarto irreparabile.

Sintomi legati al compenso :

• Palpitazioni e tachicardia
• Fame d'aria
• Cute fredda, pallida ed umida

 

CLASSIFICAZIONE DELLE CAUSE DI IPOSSIA :

ANEMIA :  riduzione del contenuto complessivo si emoglobina nel sangue che accompagna una ridotta capacità potenziale di trasporto dell'ossigeno per riduzione della quantità totale di emoglobina saturata circolante.

Imp : tutte le sindromi di riduzione di globuli rossi mi determinano una riduzione dell'Hb circolante nel sangue ma non tutte le sindromi da riduzione dell'Hb circolante mi causano una riduzione delle cellule ematiche.

Es : una riduzione del ferro biodisponibile mi causa una riduzione della sintesi di emoglobina ma non una riduzione della formazione di eritrociti circolanti.

Gli esami che mi diagnosticano un'eventuale anemia :

Ematocrito : normalmente 42-52% nell'uomo, 37-48% nella donna.
Conta degli eritrociti : normalmente 4,5-6,3 milioni/uL nell'uomo e 4,2-5,4 milioni/uL nella donna.
Conta dei reticolociti : sono indizio di recente eritropoiesi da perdita di emoglobina e normalmente ammontano a 0,5-2,5 % dell'ematocrito.
Striscio di sangue : consente di evidenziare le alterazioni morfologiche e citologiche degli eritrociti nelle varie anemie.
Concentrazione di Hb nel sangue : normalmente ammonta a 13-18 gr/100ml nell’uomo e a 12-16 gr/100ml nella donna.

Hb > 10gr/100ml  si ha una anemia lieve
8<Hb<10 gr/100ml si ha una anemia moderata
Hb<8 gr/100ml si ha una anemia grave

CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE SULLA BASE DEL MECCANISMO PATOGENETICO :

Anemia da ridotta capacità di produzione  degli eritrociti :

Riduzione della proliferazione dei precursori midollari :

• Difetto di staminalità multipotente del midollo emopoietico (aplastica, displastica, infiltrativa)
• Difetto della staminalità unipotente EPO sensibile del midollo eritropoietico (riduzione dell'eritroblastogenesi)

 

Riduzione dell'eritrogenesi ovvero il processo di maturazione :

• Carenza di vitamina B12 o folati (anemia perniciosa)

 

Riduzione della sintesi di emoglobina :

• Talassemie
• Carenza di ferro
• Anemia da flogosi cronica
• Anemia sideroblastica o da deficit della via della porfirina IX

 

Aumentata perdita di eritrociti circolanti :

• Emorragie
• Emolisi immunitaria, meccanica
• Alterazioni morfologiche degli eritrocito (emolisi emocateretica)

 

QUINDI :

Anemia da ipoplasia delle cellule staminali multipotenti: è una delle anemie di tipo ipoplastico più comuni (per l'estrema difficoltà che un fattore patologico mi danneggi solamente le cellule staminali della linea eritroide) caratterizzata dalla carente concentrazione circolante di emoglobina ematica unita ad una carenza eritrocitaria piuttosto marcata.

Segni e sintomi : il quadro clinico è sempre caratterizzato da una pancitopenia di tutte gli elementi figurati del sangue, con sviluppo di :

• Emorragie : per carenza di piastrine (trombocitopenia)
• Infezioni sistemiche : per carenza delle cellule della serie bianca (leucopenia)

Cause eziologiche : qualsiasi fattore endogeno (genetico somatico o germinale) che mi interferisca con la veloce replicazione dei precursori midollari (e di tutte le cellule a rapido tournover)

• Panirradiazione con sindrome emopoietica (3-6 Gy) : immediatamente (o quasi) si ha linfopenia, dopo 2-3 giorni granulocitopenia, dopo qualche giorno anemia e trombocitopenia con probabilità di morte al 50% per complicanze infettive opportunistiche.
• Farmaci antineoplastici (chemioterapici) : mi attaccano preferenzialmente tutte le cellule a rapida replicazione
• Malattie autoimmuni
• Infezioni da EBV e HIV
• Alterazioni genetiche del complemento (emoglobinuria parossistica notturna). Vi è una distruzione dei precursori midollari emopoietici tramite un'azione del complemento contro di loro.
• Neoplasie infiltranti del midollo : sono capaci di sostituirsi alle cellule utili andando a limitare l'emopoiesi
• Mielodisplasia e sindrome pre-cancerosa : sostituzione dei precursori midollari con cellule displastiche, riducenti la potenza emopoietica.
• Fibrosi midollare : è una sostituzione del midollo rosso/giallo delle ossa piatte con tralci fibrosi di collagene per :

 

Cause non evidenti : mielofibrosi o metaplasia mieloide
Infiammazione infettiva : mieloftisi

Difetti della staminalità delle cellule della linea eritroide (quelle stimolate dalla secrezione di EPO) :  è una delle anemie di tipo ipoplastico meno comuni caratterizzata dalla carente concentrazione circolante di emoglobina ematica unita ad una carenza eritrocitaria piuttosto marcata ma, tuttavia, senza la pancitopenia caratteristica delle sindromi di staminalità multipotente.

Cause eziologiche : sono dei rarissimi fattori endogeno o esogeni che mi vanno solamente e specificamente ad intaccare le cellule staminali della linea eritroide.

• Farmaco o sostanza chimica con tossicità specifica : in genere sono molecole mimiche di quelle utilizzate dalla via di sintesi dell'eme
• Infezioni da parvovirus b19
• Neoplasie infiltranti (leucemie linfocitiche)
• Sindromi autoimmuni
• Riduzione della sintesi e dell'abbondanza di EPO circolante : la sintesi di EPO è, in genere, un indice abbastanza buono della funzionalità renale, e viene influenzata da tutti i fattori mi causino insufficienza renale - vecchiaia, insufficienza renale cronica.
• Ipotiroidismo : essendo gli ormoni tiroidei fondamentali per la sintesi di EPO (ad un livello basale) e per l'assorbimento intestinale dei folati e della vitamina B12.

 

 Ridotta maturazione (eritrogenesi) nella via di produzione degli eritrociti - anemia megaloblastica : i precursori eritroidi midollari effettuano due sole attività durante la differenziazione : ossia la replicazione e l'arricchimento con Hb; tuttavia, essendo quest'ultima rallentata per carenza di sintesi di acidi nucleici e di membrana plasmatica, si avranno meno eritrociti ma con una dimensione più grande e con più citoplasma (e quindi anche con più Hb); la quantità complessiva di emoglobina circolante, tuttavia, è minore rispetto alla normalità poiché, anche se ho eritrociti con più citoplasma, avrò avuto minore "forza lavoro" cellulare nel midollo per la sintesi dell'emoglobina.

Patogenesi della carenza di folato e di vitamina B12 : la carenza di folato e di B12 determina una carente sintesi di DNA (tramite l'effetto limitante della carenza di TMP) mentre la scarsità di solo B12 mi determina solamente una carente sintesi di membrane plasmatiche; assieme, questi due fattori, mi limitano enormemente la capacità moltiplicativa della cellula midollare durante l'eritrogenesi.

Importanza del folato e della B12 nella sintesi del DNA :

• Importanza del folato : una volta nell'organismo il folato viene ridotto ad una sua forma attiva - il tetraidrofolato o FH4 - possedente il ruolo cofattoriale di navetta per l'attivazione ed il trasferimento di gruppi monocarbioniosi ridotti (metili e metilene) essenziali per la trasformazione endogena di UMP in TMP, nella sintesi del DNA, e dell'omocisteina in metionina.
• Importanza della vitamina B12 : funge da cofattore enzimatico nella via del riciclo cellulare del folato, ossia per l'enzima metionina sintetasi che, i trasferendo il metile dall'FH4-metil all'omocisteina, trasformandola in metionina, libera il tetraidrofolato da una forma inutilizzabile dalla cellula (metil-FH4).

 

Importanza delle vitamina B12 nella produzione delle membrane : la vitamina B12, oltre a fungere da cofattore per il riciclo dell'FH4, è un cofattore essenziale anche per l'enzima metil-malonil-CoA mutasi, in grado di sintetizzare gli acidi grassi e quindi i fosfolipidi e glicolipidi delle membrane plasmatiche (specificamente le membrane delle guaine mieliniche)

Effetti della carenza di folato : mi manca del tutto il cofattore enzimatico (ovvero il motore catalitico) in grado di formare (5,10)-metilene-FH4, quindi :

• Maggiore essenzialità della metionina : è un problema poco pressante poiché la metionina è già presente in tutti i generi alimentari e non presenta particolari situazioni che ne riducano l'assorbimento alimentare o ne potenzino il fabbisogno.
• Blocco della sintesi di TMP : è un serio problema per le cellule, ed in particolare, per tutte le cellule possedenti un attiva e vivida replicazione; una carenza di timidina, infatti, provoca il rallentamento della mitosi cellulare con, a volte, blocco totale della replicazione ed avvio del processo di apoptosi.

 

Effetti della carenza della vitamina B12 :

• Trappola del folato : in condizioni dietetiche di scarso apporto o scarso assorbimento di folato (nella maggior parte delle volte - alcolismo - di pari passo con la carenza di B12) una carenza di B12 mi causa l'inattività sostanziale della metionina sintetasi, e quindi, una totale incapacità di recuperare anche quel poco folato sintetizzato dalla flora intestinale dalla sua inevitabile inattivazione sotto forma di Metil-FH4; si avrà una sindrome del tutto simile al mancato assorbimento del folato.
• Ridotta formazione di membrane : una bassa quantità di B12 mi causa l'inattivazione della metil-malonil-CoA mutasi, e quindi un elevato rallentamento nella sintesi di fosfolipidi e di membrana plasmatica; soprattutto quella della mielina nelle guaine neurali.

 

Rallentamento della replicazione cellulare
Difficoltosa mielinizzazione dell'SNC e SNP

Segni e sintomi :

Carenza di folato :

• Anemia megaloblastica e ipoplasia midollare
• Infiammazione delle mucose e dei tegumenti (glossiti, mucositi, dermatiti)

 

Carenza di B12 - sindrome neuroanemica :

• Anemia megaloblastica e ipoplasia midollare
• Infiammazione a mucose e tegumenti.
• Neuropatie periferiche e centrali (se la carenza di B12 continua per lungo tempo)

 

Meccanismo di assorbimento e patogenesi delle carenze :

Assorbimento del folato : è un assorbimento molto elementare, quindi difficilmente problematico e deficitario :  il folato è perfettamente idrosolubile ed acido resistente, è presente in quasi tutti gli alimenti (sia vegetali, sia animali), e viene assorbito immediatamente e completamente già dal primo tratto dell'intestino (lasciando una buona superficie di sicurezza)

• Problemi patologici che causano carenza di folato :

 

Diete fortemente squilibrate (alcolismo cronico)
Aumento del consumo del folato (causa molto comune)

Masse neoplastiche in accrescimento
Crescita e maturazione fetale
Accrescimento corporeo (nei primi 3 mesi di vita e alla pubertà)
Dialisi (distrugge o disperde il folato già presente nel corpo)

Deficit di assorbimento intestinale (raro)

Resezioni intestinali importanti
Diarrea severa

Cause iatrogene

Medicinali tumorali che mi inibiscono la via del riciclo del folato (Es: metrotrexato)

Assorbimento della vitamina B12 : è un processo molto complesso che presenta 5 fasi condizionate da ben determinati fattori che, se mancanti anche singolarmente, causerebbero l'abolizione dell'assorbimento.

• Fase salivare : la B12 viene legata da un carrier di origine salivare di tipo proteico
• Fase gastrica : le cellule principali od ossintiche, secernendo acido cloridrico, producono anche fattore intrinseco per il chelaggio della B12.
• Fase duodenale : tripsina e chimotripsina degradano i carrier salivari e liberano la B12 all'interno del duodeno; questa viene successivamente chelata dal FI per formare il complesso FI-B12
• Fase di assorbimento : le cellule enteriche con un meccanismo di endocitosi mediata da recettore, recepiscono il complesso IF-B12 tramite legame di IF e transcitano il B12 nel torrente ematico.
• Fase sanguigna : nel circolo plasmatico una transcobalamina lega il B12 nel complesso TC-B12, poi assorbito dalle cellule dei tessuti tramite endocitosi mediata da recettore per il Tc.

 

• Problemi patologici che causano carenza di B12 :

Diete fortemente sregolate (normalmente è molto improbabile ma può essere causato nell'alcolismo cronico)
Malassorbimento intestinale

Mancanza di fattore intrinseco :
Anemia perniciosa : malattia autoimmune associata (spesso) alla tiroidite autoimmune, nella quale vengono uccise le cellule ossintiche (o principali)
Resezione dello stomaco (iatrogena) : avviene generalmente nella cura di neoplasie, ma ciò elimina le cellule principali e la produzione di FI
Errato assorbimento intestinale :
Resezione intestinale : come nel caso della terapia iatrogena del morbo di Chron o di neoplasie intestinali.
Diarrea grave
Parassiti intestinali avidi di B12 : come il diphyllobothrium latum

Anemia ridotta produzione di emoglobina (con mantenimento della replicazione ertitrocitaria)  : sono delle malattie caratterizzate da una corretta replicazione die globuli rossi, che quindi saranno prodotti in numero corretto (ma non per forza mantenuti sino alla senescenza); unita, tuttavia, ad un erroneo riempimento di emoglobina, che determina ipocromia e ridotte dimensioni; tale carenza di sintesi di emoglobina può determinarsi per errori genetici (nel dosaggio delle catene globiniche funzionali), o per errori nella produzione del gruppo prostetico eme (sia per mutazione della via di sintesi della protoporfirina IX, sia per carenza di ferro)

Anemia da dosaggio genico di globine beta (beta-talassemia) : è una sindrome di ridotto o assente dosaggio genico (generalmente per mutazioni nelle sequenze promotrici o regolatrici dello splicing delle catene globiniche beta) fungente da fattore limitante per la sintesi di HbA e HbA2, e determinante emolisi intravascolare ed emocateretica.

Eritrociti ipocromici : siccome vi è una limitata sintesi di HbA (nella talassemia non grave) allora sarà minore il riempimento eritrocitario, si svilupperanno cellule ipocromiche e poco funzionali per il trasporto di ossigeno.

Emolisi : la formazione di precipitati di HbB4 all'interno della cellula eritrocitaria causa un emolisi intravascolare per danneggiamento stesso della membrana cellulare e per l'azione emoliticha del sistema reticolo endoteliale

Complicazioni cliniche dell'emolisi da talassemia gravis :

• Emocromatosi : l'elevato tasso di degradazione eritrocitaria necessiterà di un maggiore tasso di eritropoiesi per mantenere una costante (seppur minima) capacità di ossigenazione del sangue; questo determinerà una maggiore mobilizzazione di ferro all'interno del corpo, con conseguente sideremia e tossicità da accumulo del minerale.
• Emosiderosi : è una complicazioni iatrogena della talassemia gravis data dalle costanti trasfusioni terapeutiche che il soggetto abbisogna per mantenere la capacità ossigenativa del sangue; le trasfusioni aggiungono, saltando il passaggio regolato dell'assorbimento intestinale,  una gran quantità di ferro nell'organismo, che sarà minimamente espulso.

 

Anemia da carenza di ferro (carente sintesi del gruppo eme) : è una delle anemie da ridotta produzione di emoglobina caratterizzata da una normale sintesi di catene globiniche, una normale produzione di protoporfirina IX, ma una sua carente complessazione con il ferro mitocondriale;  il midollo, quindi, possiede un rateo di formazione degli eritrociti costante ma un carente riempimento cellulare di Hb, formando un giusto numero di eritrociti di piccole dimensioni - microcitemia - e più chiari della norma - ipocromia.

omeostasi del ferro : il ferro all'interno dell'organismo è un elemento estremamente importante : esso funge da cofattore enzimatico in tutti quelle reazioni di stoccaggio, permutazione e utilizzo dell'ossigeno - citocromi P450, catene di trasporto elettronico, gruppi prostetici, ecc - e quindi anche nella sintesi dell'eme e dell'emoglobina; tuttavia è anche estremamente citotossico; la sua assunzione quotidiana, quindi, deve rispettare efficacemente la sua perdita giornaliera - 1-2 mg/die.

• Assorbimento intestinale del ferro : l'ingresso del ferro in circolo avviene, come quello di tutti i cofattori essenziali, dalla dieta dell'individuo e, in particolare, nella porzione duodenale (maggiormente basica) dell'intestino; a seconda che il ferro sia organicato - animale o eme - o non organico - vegetale, minerale o non eme - vi sono due vie di assorbimento differenti attraverso l'enterocita con due efficienze differenti, entrambe, tuttavia, culminanti o nel suo iniziale stoccaggio nella ferritina enterocitica o nella sua liberazione ematica tramite transferrina; questo è un processo estremamente regolato (vedi poi) poiché il controllo dell'assorbimento è l'unico processo in grado di modulare il ferro nell'organismo.

 

Assorbimento del ferro eme o organico : è l'assorbimento di gran lungo più efficiente, arrivando sino al 25%, e riguarda la captazione del ferro ferroso complessato nella molecola di eme dalla protoporfirina IX :

• Trasportatore dell'eme : dopo la digestione enzimatica duodenale delle proteine ematiche (mioglobina, emoglobina), con tripsina e chimotripsina, si ha il rilascio del gruppo eme che viene trasportato così com'è all'interno dell'enterocita da un trasportatore

 

• Dissociazione del ferro ematico : tramite processi enzimatici citosolici ad oggi sconosciuti avviene la separazione del ferro ferroso dalla protoporfirina IX dell'eme; questo, successivamente verrà o stoccato o liberato nel plasma a seconda dei livelli di epcidina del sangue.

Assorbimento del ferro inorganico o non eme : è l'assorbimento meno efficiente, arrivando solo all'1-2%, e riguarda la captazione di tutto il ferro di origine salina dissociabile, quindi ferro libero, in forma ferrica o forma ferrosa.

Assorbimento del ferro ferrico : il ferro ferrico non può essere assorbito direttamente dalla membrana luminale dell'enterocita, ma necessita di essere prima trasformato in ferro ferroso da una riduzione catalizzata nel lume duodenale dal citocromo B duodenale transmembrana sugli enterociti; è una reazione, tuttavia, poco efficiente.

Assorbimento del ferro ferroso :

• Trasporto del ferro nell'enterocita : sulla membrana luminale dell'enterocita è presente un trasportatore per gli ioni metallici bivalenti - DMT1 - che li pompa contro gradiente all'interno del citoplasma (senza una cinetica specificamente regolata); qui può essere chelato dalla apoferritina o può essere trasportato al di fuori della cellula.

 

Immissione del ferro in circolo : la fuoriuscita del ferro dai depositi intracellulari è il principale processo che regola la sideremia, esso rappresenta il rubinetto per la regolazione dell'assorbimento, e viene downregolato dalla epcidina di origine epatica; questo processo consente di trasformare il ferro ferroso inerte intrappolato dalla ferritina in ferro ferrico biodisponibile intrappolato dalla transferrina.

• Degradazione della ferritina : la ferritina viene degradata all'interno della cellula e viene liberato ferro ferroso nel citoplasma cellulare.
• Trasporto del ferro nel plasma : la ferroportina1 consente il trasporto del ferro ferroso dall'interno del citoplasma all'interno del plasma sanguigno con una cinetica direttamente regolabile dalla epcidina (è l'unico passaggio downregolabile per limitare l'immissione di ferro nel plasma)
• Ossidazione del ferro : il ferro viene ossidato a ferro ferrico trivalente dall'azione ossidante del complesso efestina, direttamente nel torrente circolatorio.
• Chelaggio terminale : il ferro ferrico, pericolosissimo in forma libera, viene chelato dalla apotransferrina plasmatica che si trasforma in transferrina direttamente assorbibile dalle cellule con un meccanismo di endocitosi recettore mediata.

 

• Stoccaggio del ferro : all'interno del corpo umano sono presenti circa dai 2 (nelle donne) ai 6 (negli uomini) grammi di ferro che sono stoccati in due depositi di tipo separato : nelle proteine che utilizzano il ferro, ovvero emoglobina circolante - circa l'80% del totale - e la mioglobina e gli enzimi con base ferrosa (citocromi ecc) - circa il 5%; e nelle proteine che stocca specificamente il ferro, ovvero ferritina e emosiderina - 15-20 % ma variabile.

Stoccaggio variabile del ferro : è un fenomeno che avviene in tutte le cellule del corpo, preferenzialmente in quelle che maneggiano grosse quantità dell'elemento - macrofagi emocateretici, epatociti, enterociti -  serve per 3 fattori fondamentali : inertizza il ferro intracitosolico permettendo di abbassarne la tossicità intracellulare, stocca il ferro per tutte quelle situazioni di ridotta somministrazione alimentare e limita il ferro circolante (sideremia) trattenendolo all'interno delle cellule; questo passaggio del metabolismo del ferro è finemente regolato sia in modo intrinseco, che in modo estrinseco (epcidina) e di basa sulla captazione della transferrina plasmatica, e sul chelaggio (prevalente) della apoferritina.

• Captazione del ferro plasmatico (transferrina) : è un fenomeno di endocitosi recettore mediata, modulato intrinsecamente dalla cellula regolando la presenza membranaria del recettore per la transferrina, durante il quale la transferrina viene prima immagazzinata in vescicole di clatrina, poi acidificate nell'endosoma precoce; qui, la transferrina perde l'affinità per il ferro ferrico e lo rilascia dentro alla cellula, lasciando il recettore unito alla apoferritina; il complesso viene successivamente riesposto sulla membrana cellulare, dove (per l'ambiente basico plasmatico) avviene la separazione tra apotransferrina e recettore associato.

 

• Chelaggio del ferro : la sintesi della apoferritina da parte della cellula, modulata anch'essa in modo intrinseco dalla concentrazione di ferro citoplasmatica, determina il suo chelaggio all'interno del complesso multiproteico che si associa attorno agli ioni.

Apoferritina : è un grosso complesso proteico omomultimerico, formato da 24 subunità associate assieme a formare una sorta di sfera, all'interno della quale viene immagazzinata una grossa quantità di ferro ferrico (sino a 4500 atomi) impedendone qualsiasi relazione con il citoplasma al fine di proteggere la cellula da una reazione di Haber Weiss potenzialmente fatale.

• Ricircolo o riciclo del ferro : è un processo cellulare che avviene, specificamente, all'interno dei macrofagi del sistema reticolo-endoteliale (durante l'emocateresi) che consente di riciclare e trasferire il ferro contenuto all'interno dell'eme, dal deposito ematico a quello via ferritina e  transferrina, poi riutilizzabili per produrre nuovi eritrociti o enzimi basati sul ferro; questo processo funziona tramite due fase :

 

• Emocateresi : gli eritrociti senescenti o l'emoglobina circolante (liberata da fenomeni emolitici intravascolari) vengono catturati dai macrofagi dei seni splenici o epatici, che separano il ferro ferroso dalla protoporfirina IX, per poi degradare quest'ultima a bilirubina (liposolubile) immessa nel plasma chelandola alla plasmina.
• Ricircolo plasmatico del ferro : il ferro ferroso viene reimmesso in circolo con il solito processo regolato estrinsecamente dalla epcidina, per poi essere convertito a ferro ferrico e complessato alla apotransferrina epatica circolante in transferrina; questa, poi, potrà essere utilizzata liberamente da tutte le cellule dell'organismo.

• Escrezione del ferro : normalmente l'escrezione del ferro è piuttosto costante, essa si basa sulla normale desquamazione egli epiteli (enteriche, cute, vie aeree) e sul tournover cellulare generalizzato, sulle piccole perdite di sangue irritative nelle mucose gastroenteriche e sui fenomeni (esclusivi nella donna) di mestruazione; tali perdite ammontano a 1 mg/die nell'uomo e 2 mg/die nella donna e corrispondono al fabbisogno minimo giornaliero.

Regolazione della sideremia : la regolazione della concentrazione del ferro nelle cellule e nel torrente ematico, per evitare la tossicità della siderosi, viene imperniata su due regolazioni differenti che modulano il rilascio o l'immagazzinamento del ferro dai/nei depositi cellulari :

• Tossicità del ferro : il ferro libero all'interno dei liquidi cellulari può, attraverso la reazione di Haber Weiss, produrre una grande quantità di intermedi ossidanti in grado di danneggiare la struttura interna delle cellule (funge da navetta per la donazione di elettroni alle specie chimiche contenenti ossigeno)

 

• Meccanismo cellulare o egoista : le cellule devono evitare che la propria concentrazione di ferro libero intracellulare possa arrivare ad un livello tossico, si basano, quindi, su una veloce regolazione traduzionale tramite una proteina legante l'mRNA - IRP iron regulatory protein - in grado di modularmi contemporaneamente la sintesi del recettore per il ferro ematico - recettore per la transferrina e quella per la proteina di stoccaggio ferrico intracellulare - apoferritina.

Vantaggi di una regolazione post-trascrizionale : una regolazione traduzionale è, di fatto, molto più precisa e molto più diretta di una regolazione di tipo trascrizionale; la trascrizione, infatti, è più lenta da attivare o da downregolare, ed in media, una volta avviata mi produce una quantità di proteina molto superiore a quella che la cellula necessitava.

IRP : è un regolatore post-trascrizionale, di tipo traduzionale, in grado sia di legare il ferro ad alta affinità formando, un complesso IRP-Fe inattivo, sia di legare sequenze IREs sull'mRNA di 2 geni, con un'azione differente in base alla locazione della sequenza sulla catena di RNA :

mRNA dell'apoferritina : possiede una sequenza IRE posizionata al 5' del filamento; essa ha una funzione di inibizione in cis, poiché, se legata dall'IRP attivata, impedisce il rapporto metil-cap con il ribosoma, impedendo la traduzione dell'mRNA.

mRNA del recettore della transferrina : possiede una sequenza IRE posizionata al 3' del filamento; essa ha una funzione di stabilizzatore in cis, poiché, se legata dall'IRP attivata, determina un aumento di stabilità dell'mRNA, aumentandone quindi il dosaggio nelal cellula.

Povertà di ferro nella cellula : si ha l'inibizione della sua inertizzazione, poiché quel poco che c'è deve essere libero per essere utilizzato (anche per risparmiare l'energia spesa per la produzione dell'apoferritina) e di ha un aumento del suo uptake dall'ambiente sanguigno.

Ricchezza di ferro nella cellula : si ha la stimolazione della sua inertizzazione, per evitare un rapporto deleterio del  ferro libero con le strutture intracitosoliche, e si ha una diminuzione del suo uptake dall'ambiente sanguigno, per non sovraccaricare la cellula.

• Meccanismo corporeo omeostatico : siccome il meccanismo egoista cellulare è potenzialmente dannoso per il corpo in generale (se con un aumento del ferro ho una riduzione del suo immagazzinamento allora ne ho un doppio accumulo in circolo), al fine di evitare un eccesso di ferro circolatorio - sideremia - l'attività di rilascio del ferro dalle cellule di stoccaggio viene regolata da un ormone omeostatico di base - ferrocidina - prodotto dal fegato percependo la concentrazione ematica di transferrina.

 

Epcidina : è un particolare ormone circolatorio prodotto dalle cellule epatiche sia in seguito alla percezione del ferro circolante, ovvero del livello di transferrina ematico, attraverso un recettore della famiglia delle Ig - beta 2 microglobulina - sia in seguito alla stimolazione degli epatociti con citochine circolanti proinfiammatorie primarie - IL1, IL6, TNF-alfa - in grado di downregolare la ferroportina andando a limitare il rilascio del ferro dalle cellule di stoccaggio :

Ritenzione nei macrofagi del sistema reticolo-endoteliale emocateretico
Ritenzione nelle cellule enteriche con conseguente perdita da desquamazione dell'epitelio
Ritenzione negli epatociti

Meccanismo di downregulation della ferroportina : quando l'epcidina va a legare la ferroportina presente transmembrana nella cellula, avvia un processo di endocitosi recettore mediata della stessa all'interno di vescicole di clatrina endocitosoliche.

Importanza dell'epcidina nella batteriostasi di fase acuta : l'epcidina viene upregolata dalle citochine proinfiammatorie primarie nella fase acuta dell'infezione batterica; questo per privare il torrente ematico della concentrazione di ferro, rendendo più difficile una moltiplicazione batterica di tipo setticemico.

situazioni che possono crearmi carenza di ferro : sono tutte le situazioni che mi alterano il bilancio di assunzione e perdita (o chelaggio) di ferro all'interno del corpo, patologiche o fisiologiche.

• Aumentata richiesta di ferro : sono situazioni patologiche o fisiologiche nelle quali aumenta il fabbisogno giornaliero di ferro, e che divengono sintomatiche se il ferro introiettato nella dieta è carente.

 

Situazioni fisiologiche :

• Aumentato flusso mestruale
• Gravidanza con cessione di ferro al feto
• Accrescimento corporeo nei primi 3 mesi di vita e nella pubertà

Situazioni patologiche :

• Sanguinamenti lenti a stillicidio : riguardano principalmente sanguinamenti nel sistema urogenitale e nel sistema gastroenterico, l'ultimo dei quali è sibillino e difficile da notare nel caso che il sanguinamento riguardi le sue porzioni più a monte (pregastriche) soprattutto perché è inapparente.

• Diminuito assorbimento del ferro : sono situazione sempre patologiche nelle quali l''assorbimento intestinale del ferro diminuisce, a parità di fabbisogno, causando sempre una patologia da carenza dell'elemento se la situazione è prolungata.

 

Diete estremamente povere di ferro organicato : particolari diete strettamente vegane o molto squilibrate.
Alcalosi metabolica : ostacola intensamente l'uptake del ferro nelle cellule intestinali.
Presenza di molecole che chelino il ferro nell'intestino
Malassorbimento intestinale per diarrea o resezione intestinale
Disfunzione genetica del meccanismo di assorbimento e di immissione del ferro in circolo

Patologie da sovraccarico di ferro :

• Emocromatosi : condizione nella quale si ha un abnorme accumulo di ferro in posizione intracellulare (prevalente) sotto forma di ferritina ed emosiderina, ed in posizione extracellulare sotto forma di transferrina, per una inattivazione genetica della via di inibizione dell'assorbimento del ferro intestinale - via dell'epcidina - con ipercromia diffusa e danno ossidativo multiorgano.

 

Emosiderosi : condizione molto simile all'emocromatosi, ma caratterizzata non da un'insufficienza del sistema epcidina, di immagazzinamento del ferro in depositi intracellulari (controllati), ma da una liberazione di ferro plasmatica in grado di superare la massima funzionalità del meccanismo dell'epcidina.

Cause dell'emosiderosi :

Talassemia B major : la continua emolisi intravascolare disseminata, aggravata dal sovraccarico di sangue in seguito alle continue trasfusione, causa un aumento del ferro plasmatico con conseguente ipersideremia.

Cause eziologiche dell'emocromatosi :

Disfunzione della via dell'epcidina :

• Mutazione del gene dell'epcidina
• Mutazione della via di produzione dell'epcidina

 

Disfunzione del meccanismo d'azione dell'epcidina :

• Mutazione della ferroportina : la ferroportina è superattiva e non regolabile dall'epcidina e causa la fuoriuscita dalle cellule enteriche di ferro, chelato alla transferrina, che si accumula nel plasma.

 

Mutazione della via di captazione della transferrina :

• Mutazione dell'HEF : diviene mutato un fattore che normalmente mi stimola la funzionalità del recettore per la transferrina, che quindi non viene più rimossa dal plasma.
• Mutazione del gene per il recettore della transferrina : la mutazione di questo recettore mi determina un calo dell'uptake di transferrina plasmatica con un suo accumulo.

 

Fisiologia patologica dell'emocromatosi : come già detto, per via della tossicità del ferro, un suo accumulo nei tessuti, sia per via extracellulare, che per via intracellulare, determina un progressivo danno ossidativo alle cellule di tutti i tessuti, ma soprattutto delle ghiandole endocrine e dei tessuti che maneggiano costantemente il ferro.

Segni clinici e sintomatologie :

Segni di accumulo tissutale di ferro :

• Ipercromia cutanea e delle mucose

 

Segni di disfunzione d'organo :

• Disfunzione delle cellule beta pancreatiche : diabete (dal nome "diabete bronzino")
• Disfunzione del fegato e cirrosi : il fegato diverrà inizialmente steatotico, per poi divenire cicatriziale, terminando nella trasformazione in un piccolo fegato cirrotico fibroso ed ipofunzionale. (causa ittero ecc…)
• Cardiomiopatie : per lenta degenerazione delle cellule cardiache
• Artrite : per accumulo del ferro all'interno delle ossa e delle cartilagini
• Bassa secrezione di ormoni sessuali : principalmente per un danneggiamento fibrotico delle gonadi e del surrene.

 

Anemia da flogosi cronica : è patologia nella quale un quadro di flogosi cronica, dato da una malattia autoimmune, da un'infezione difficile o da una neoplasia, mi determina una cronica espressione delle citochine proinfiammatorie - INFgamma, IL1 e TNFalfa - in grado di causare un quadro anemico normocitico o microcitico/ipocromico associato.

Epidemiologia : questo disturbo caratterizza circa il 50% dei soggetti con un'infiammazione di tipo cronico o con una neoplasia maligna, con una gravità direttamente proporzionale alla quantità di citochine proinfiammatorie primarie prodotte dal metabolismo del soggetto; i 2/3 dei soggetti possiedono un'anemia normoblastica, mentre l'1/3 un'anemia microcitica/ipocromica.

Fisiopatogenesi : l'infiammazione cronica, ovvero la produzione cornica di citochine da parte del tessuto infiammato, determina una riduzione della capacità del sangue di trasportare ossigeno tramite la soppressione della replicazione midollare e la soppressione della formazione di emoglobina.

Soppressione della replicazione midollare : avviene, prevalentemente per le cellule della linea eritroide, sia per l'inibizione della secrezione di EPO dal parenchima renale, sia per la diminuzione della sensibilità all'EPO nelle cellule eritropoietiche.

Soppressione della formazione di Hb : essendo l'epcidina una proteina della fase acuta, ed essendo l'infiammazione cronica responsabile della stimolazione della fase acuta per lungo tempo, allora, la secrezione di epcidina viene stimolata per lungo tempo, determinando un calo della transferrina circolante e quindi un calo di apporto ferrico ai precursori midollari, con produzione di meno emoglobina.

Fenotipo a seconda della sovrapposizione nelle disfunzioni :

• Nel caso di abbia una soppressione della replicazione senza o con una basso livello si epcidina : si avrà un anemia normoblastica, ovvero con eritrociti con uno standard contenuto di emoglobina.
• Nel caso si abbia una soppressione della replicazione con un alto livello di epcidina : si avrà un'anemia ipocromica/microcitica con cellule piccole e poco numerose.

 

anemia sideroblastica : forma anemica normoblastica causata dalla contemporanea riduzione della replicazione midollare eritropoietica e della formazione di emoglobina sanguigna, entrambe causate da un problema nella sintesi della porfirina IX e di accumulo di ferro nel mitocondrio.

Patogenesi : tutte queste malattie sono causate da un blocco congenito o acquisito della via di produzione della porfirina IX; siccome nei precursori eritroidi midollari non viene formato protoporfirina IX, non viene più eliminato il ferro dal mitocondrio delle cellule eritroidi (normalmente mediato dalla protoporfirina IX nella formazione dell'eme) questo determina il suo accumulo in una zona molto pericolosa, quindi danno ossidativo cumulativo e morte dei precursori eritroidi.

• Anemia sideroblastica pura : si ha quando il deficit nella produzione di porfirina IX si ha all'inizio della via metabolica, ossia presso la ala-sintetasi, questo consente un non accumulo di substrato e l'assenza della porfiria.

 

• Porfiria eritropoietica : si ha quando il deficit della produzione di porfirina IX è in posizione intermedia alla via (molte volte presso la uroporfirinogeno-terzo sintetasi); questo determina l'accumulo di molecole intermedie, molte volte nell'ipoderma, e l'amplificazione del danno luminoso ai tessuti cutanei.

Patogenesi genetica o acquisita : la patogenesi acquisita comprende molecole velenose che mi inattivino gli enzimi della via, mentre la patogenesi genetica comprende vere e proprie mutazioni dei geni codificanti trasportatori ed enzimi.

Anemie emolitiche : condizioni di bassa quantità di eritrociti circolanti, in genere tutti normoblasti, contemporanea ad uno stato di bilirubinemia, per via di un'aumentata emolisi (intravascolare o extravascolare) a fronte di una invariata eritropoiesi.

Classificazione patogenetica delle emolitiche : possono essere suddivise in due gradi gruppi con cause eziologiche differenti fra loro : corpuscolari o extracorpuscolari.

Alterazioni corpuscolari : condizione nella quale le cause dell'emolisi sono portate dalla stessa struttura morfo-funzionale del globulo rosso; genericamente sono malattie genetiche, sia di tipo ereditario sia di tipo somatico; generalmente causano anemie emolitiche emocateretiche.

• Difetti dell'emoglobina : causano principalmente un anemia di tipo emocateretico per via della deposizione di corpuscoli all'interno degli eritrociti.

Anemia falciforme
Talassemie

• Difetti enzimatici : causano, principalmente, un emolisi intravascolare disseminata senza necessitare del meccanismo di tipo emocateretico; in genere sono malattie che mi aumentano la vulnerabilità dell'eritrocita dal danno ossidativo catalizzato dall'eme dell'emoglobina.

Favismo o difetto della G6PD e della via dei pentoso fosfati
Difetti del metabolismo di tipo glicolitico per carenza degli enzimi.

• Difetti del citoscheletro - ellissocitosi e sferocitosi : sono due patologie causate dalla variazione della struttura di membrana caratteristica dei globuli rossi, principalmente per la variazione del citoscheletro cellulare, determinanti una emolisi extravascolare emocateretica per riconoscimento della forma modificata nei seni splenici.

 

Ellissocitosi ereditaria : è una patologia non molto grave causata dalla mutazione LOF, in eterozigosi, delle proteine citoscheletriche d'interazione verticale; siccome la modificazione morfologica (in genere) non è molto marcata le sindromi emocateretiche emolitiche non sono molto intense.

Sferocitosi ereditaria : è una patologia più grave, con vari livelli di espressività differenti, caratterizzata dalla mutazione LOF in eterozigosi dei geni più importanti regolanti la struttura citoscheletrica dei globuli rossi.

Diagnosi specifica per sferocitosi o ellissocitosi :

Osservazione della forma degli eritrociti nello striscio di sangue

Pink test di emolisi : ossia, si testa la resistenza della membrana eritrocitaria ponendo la soluzione di sangue intero in una seconda soluzione lievemente ipotonica.

• Errata struttura di membrana - emolisi parossistica notturna : è una malattia genetica acquisita per mutazione somatica, caratterizzata dalla mancanza di proteine GPI anchored per l'errata sintesi del GPI; si ha un più facile attacco del complemento sugli eritrociti, per mancanza dei suoi inibitori transmembrana, ed una minore attività di degradazione enzimatica fibrinolitica, per la mancanza di una proteina integrale di membrana con attività fibrinolitica sull'eritrocita.

 

Microtrombosi dei vasi distali
Crisi emolitiche durante il sonno

Alterazioni non corpuscolari : condizioni nelle quali la cause che mi determinano emolisi sono portate, non dalla struttura dell'eritrocita, bensì dall'azione di fattori esterni ad esso, che possono suddividersi in immunitari o non immunitari; genericamente causano anemie emolitiche intravascolari.

• Alterazioni non immunitarie del globulo rosso :

 

Cause fisiche : sono tutte le azioni che mi possono ledere intravascolarmente gli eritrociti in modo meccanico o termico.

Effetti termici:

• Elevata esposizione al calore nei grandi ustionati

 

Traumatismi meccanici della loro struttura : sono genericamente fattori che mi causano turbolenze del flusso sanguigno.

• Emoglobinuria da marcia : il circolo sanguigno causa, continuamente, un traumatismo da flusso di tipo turbolento
• Protesi valvolari : contatto turbolento del globulo rosso con superfici non adatte al contatto con il sangue - protesi valvolari o protesi vascolari (nel caso della terapia di sostituzione della valvola aortica)
• Microtrombosi disseminate : condizione nella quale i globuli rossi sono costretti ad urtare contro tralci di fibrina posta nel circolo sanguigno.

 

Cause tossiche : sono tutti gli agenti che mi degradano le membrane eritrocitarie o il loro citoscheletro, tramite meccanismi diretto o indiretti.

Danno da stress ossidativo : sfruttano la debole risposta antiossidante (glutatione dipendente) dell'eritrocita, visto la sua sostanziale mancanza di nucleo e di sintesi proteica, per andare a degradare le proteine intracitosoliche (di membrana) e le stesse membrane lipidiche.

Danno lipolitico diretto alle membrane eritrocitarie : particolari tossine secrete da parassito o batteri, o contenute nei veleni di serpente o di ragno, possiedono un'elevata quantità di fosfolipasi emolitiche - emolisine - in grado di degradare i globuli rossi nell'emolisi intravascolare.

Cause infettive dirette :

Infezione da plasmodio della malaria : causa un'emolisi diretta del globulo rosso per insediamento del parassita al suo interno e conseguente esplosione litica della propria struttura.

• Alterazioni immunitarie del globulo rosso : sono delle sindromi di immunizzazione contro antigeni di membrana dei globuli rossi che possono causare sia emolisi intravascolare, principalmente mediata da IgM e complemento, sia emolisi emocateretica, principalmente mediata da IgG e macrofagi splenici/epatici.

 

Reazioni allo immunitarie : vengono apportate contro i globuli rossi di origine allogena (provenienti da un altro essere umano) con meccanismo di contatto trasfusionale o per contatto del sangue fetale con quello della madre.

Emolisi IgM-complemento mediata - somministrazione di sangue con gruppo non adatto all'individuo : si ha una rapida opsonizzazione a bassa temperatura degli antigeni glicoproteici ABO della superficie eritrocitaria con IgM naturali, determinando cascata del complemento ed emolisi intravascolare degli eritrociti.

Emolisi IgG-emocateretica - passaggio delle immunoglobuline IgG anti Rh nel circolo fetale : una volta che la donna Rh negativa viene immunizzata contro l'Rh, per contatto perinatale con il sangue del suo primo neonato Rh+, alla sua seconda gravidanza con feto nuovamente Rh+, per il passaggio transplacentare della immunoglobuline IgG anti Rh, si avrà l'opsonizzazione degli eritrociti fetali, con emolisi emocateretica del bambino e grave neurotossicità encefalopatica per iperbilirubinemia a membrana ematoencefalica ancora permeabile.

Reazioni autoimmunitarie : vengono apportate contro i globuli rossi dello stesso individuo con un meccanismo esogeno, via creazione di nuovi complessi aptene-carrier o crossreattività con antigeni di patogeni, o endogeno di tipo idiopatico.

Emolisi IgG-emocateretica :

• Risposta autoimmune secondaria : (50% delle emolisi da IgG) può avvenire in seguito a malattie infettive, per crossreattività tra antigeni eritrocitari e antigeni infettivi (spesso batterici) o in seguito a trattamenti iatrogeni, per formazione di nuovi complessi tra un aptene farmaceutico ed un carrier proteico ematico.
• Risposta autoimmune primaria : (restante 50% delle emolisi da IgG)  può avvenire per cause genetiche o idiopatiche delle quali non si è a conoscenza.

 

Emolisi IgM-complemento emolitica intravascolare : siccome le IgM possiedono un'elevata avidità per i propri epitopi a basse temperature, ossia preferibilmente nella circolazione periferica cutanea, si avranno cicli continui caratterizzati dall'opsonizzazione degli eritrociti nella cute (fredda) e la loro successiva lisi complemento mediata una volta penetrati nella circolazione cardiaca (ad alta temperatura).

• Malattia delle agglutinine fredde : condizione pre-neoplastica dell'anziano
• Emoglobinuria parossistica da freddo : condizione post-infettiva del bambino

 

Sintomatologia : gravi crisi autoimmuni aplastiche con emoglobinurie e anemia marcata, acuite dall'esposizione al freddo del soggetto.

Ittero : concentrazione di bilirubina ematica maggiore di 2 mg/100 ml, ossia ben al di sopra del suo valore standard ematico - 0,3-1 mg/100ml.

Sintomi e segni clinici :

• Colorazione gialla di pelle e sclera oculare
• Forte prurito per accumulo di bilirubina al di sotto della cute

 

Via metabolica della bilirubina :

Produzione : viene liberata dall'azione del sistema reticolo endoteliale nella degradazione della protoporfirina IX del gruppo eme, ed in seguito liberata nel torrente circolatorio dove lega l'albumina.

Detossificazione : al livello del fegato gli epatociti coniugano la molecola di bilirubina, liposolubile, con  l'acido glucuronico - glucuronizzazione - determinando la sua solubilizzazione all'interno del plasma sanguigno.

Escrezione : verrà escreta, una volta salificata, attraverso la bile, nelle feci, o attraverso l'urina come
urobilina (da il colore giallo all'urina)

Cause di accumulo della bilirubina :

Iperbilirubinemia da produzione : si ha una tale azione di emocateresi, con liberazione di bilirubina preepatica, che verrà saturata tutta la capacità detossificante e di escrezione dell'organismo (in paticolare del fegato) determinando un accumulo di bilirubina preepatica nei tessuti.

Difetti di coniugazione epatica : il fegato possiede una bassa cinetica nella reazione di glucuronizzazione della bilirubina preepatica :

Ittero neonatale : sviluppato per poche ore dopo la nascita vista la totale assenza di enzimi detossificanti negli epatociti del neonato.

Sindrome di Gilbert : è una sindrome abbastanza comune caratterizzata da un vario grado d'insufficienza nel meccanismo di glucuronazione.

Patologie istologiche del fegato (intraepatiche) : il fegato possiede un danno proprio e diretto al parenchima, con perdita o inattivazione degli elementi funzionali, e conseguente scarsa captazione e Detossificazione della bilirubina preepatica.

Patologie extraepatiche : qualsiasi blocco della via del deflusso e dell'escrezione della bile dagli acini biliari epatici, determina un accumulo di bile postepatica con un suo travaso nel plasma e, conseguentemente, iperbilirubinemia.

Neoplasia alla testa del pancreas : il primo sintomo di una neoplasia alla testa del pancreas è dovuto allo strozzamento del dotto biliare comune.