FARMACOLOGIA DELL’INFIAMMAZIONE. I FANS

 

LIBERAZIONE DELL'ACIDO ARACHIDONICO DAI FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA

 

1) Nella maggior parte dei casi, stimoli fisiologici su recettori accoppiati a proteine G che attivano le fosfolipasi (A2, C e D)

2) In alcuni casi, stimoli fisiologici che attivano PLC o producono aumenti della [Ca2+]i che possono attivare le fosfolipasi

3) Rilascio di acido arachidonico esterificato da LDL

4) Stimoli fisici come shear stress e ischemia

 

LE FOSFOLIPASI CHE LIBERANO ACIDO ARACHIDONICO

- FOSFOLIPASI A2
idrolizza legame esterico sn-2 della fosfatidilcolina e libera AA; bloccata da lipocortina-1; è la via maggioritaria in quasi tutti i tessuti

-FOSFOLIPASI C
forma inositolo e 1,2digliceride da cui origina AA per azione di di- e mono-gliceride lipasi; in piastrine attivate da trombina, >50% AA liberato via PLC

-FOSFOLIPASI D
inizia cascata di eventi a partire da fosfatidil etanolamina

 

LE FOSFOLIPASI A2

Forma extracellulare di 14 kD: secreta da cellule infiammatorie stimolate da citochine; attiva sulla stessa cellula che l'ha secreta e su contigue, inibita da glucocorticoidi via lipocortina-1

Forma citoplasmatica di 85 kD: traslocata alla membrana da aumenti della [Ca2+]i; non inibita dalla lipocortina-1

 

 

METABOLISMO ENZIMATICO DELL'ACIDO ARACHIDONICO VIA PGH SINTASI

PGH SINTASI

Unica proteina dotata di due attività enzimatiche: ciclo-ossigenasica che porta a PGG2 e perossidasica che riduce PGG2 a PGH2

Due isoforme di PGH sintasi

PGH sintasi-1: controlla la sua stessa espressione genica e va incontro ad inattivazione suicida

Bloccata da FANS in modo reversibile (ibuprofen, piroxecam, sulindac) o irreversibile (aspirina)
Apirina acetila Ser-529 che provoca un ingombro sterico per l'accesso del substrato al sito ciclo-ossigenasico

PGH sintasi-2: in cervello, testicoli, prostata e rene; è inducibile in monociti, fibroblasti e cellule endoteliali stimolati da IL-1, LPS, PDGF: sarebbe responsabile di edema, vasodilatazione e algesia in processi infiammatori
Bloccata da FANS e, in alcuni tipi cellulari, da glucocorticoidi.

 

METABOLISMO ENZIMATICO DELL'ACIDO ARACHIDONICO VIA
5-LIPOSSIGENASI

 

Porta alla formazione di leucotriene A( (epossido instabile) che è trasformato in LTB4 (potente chemotattico) e in LT sulfidopeptidici (potenti costrittori muscolatura liscia vasale e bronchiale: rilevanza in patogenesi di asma)

Presente in globuli bianchi, viene traslocato alla membrana plasmatica da aumenti della
Subisce inattivazione suicida
Insensibile a FANS, bloccabile da composti "redox" (fenidone), da composti che legano il Fe nel sito attivo (derivati ac idrossiamico come zileuton), da competitori sul sito attivo (derivati metossitertaidropirano)

 

 

METABOLISMO NON ENZIMATICO DELL'ACIDO ARACHIDONICO

Perossidazione lipidica catalizzata da radicali dell'ossigeno, porta alla formazione di isoprostani
8-epi-PGF2a è potente vasocostrittore renale e coronarico
Misurazione urinaria è indice di perossidazione lipidica in vivo
Importanti nella patogenesi di aterosclerosi

METABOLISMO TRANSCELLULARE

PGH2 e LTA4 sono in parte liberati nello spazio extracellulare e possono essere utilizzati da altre cellule a formare eicosanoidi attivi

RECETTORI DEI PROSTANOIDI
Sono tutti accoppiati a proteine G

 

RECETTORI DEI LEUCOTRIENI

Recettori per Leucotrieni B4: OH-LTR: attiva PLC
induce chemiotassi, adesione, aggregazione e attivazione PLMN
in linfociti stimola proliferazione e rilascio citochine

            "          "           "          sulfidopeptidici: Cys-LTR
causa aumento permeabilità (venule), contrazione musc liscia vasi e bronchi

ATTIVITA' BIOLOGICHE DEGLI EICOSANOIDI

FANS

Caratteristiche comuni

 

1- Inibizione COX         Irreversibile/reversibile
Tessuto specificità. Acetaminofene SNC
COX1/COX2

 

2- Effetto analgesico      Da inibizione periferica (altera soglia di attivazione dei terminali sensitivi periferici) e in minima parte centrale
Efficacia su dolore infiammatorio o postchirurgico

 

3- Effetto antipiretico     Dissipazione calore (sudorazione) dovuta a inibizione produzione PGE2 (cAMP) in area preottica indotta da IL-1 e TNF

 

4- Effetto antiinfiammatorio
inibizione produzione mediatori

 

5- Effetto antiaggregante
Alterazione equilibrio piastrine/endotelio–TXA2/PGI2
Le piastrine producono TXA2 che potenzia l’aggregazione piastrinica e cellule endoteliali producono prostacicline (PGI2) antiaggreganti piastriniche; quando COX è inibita non vengono prodotti né TXA2 né PGI2. Il risultato finale nel80% dei casi è riduzione dell’aggregazione piastrinica (effetto antitrombotico)e prolungamento del tempo di sanguinamento (visibile come ecchimosi e facilità alle emorragie nasali)

 

6- Effetti gastrolesivi      riduzione produzione del muco che protegge le cellule gastriche dall’azione corrosiva del HCl
ipersecrezione acida
alterazione microcircolo (alterazione del normale funzionamento del microcircolo capillare che causa riduzione dell’apporto di ossigeno e nutrienti alle cellule gastriche)

 

7- Effetti antidiuretici     ritenzione idrica da riduzione flusso renale (normalmente PGE2 causa vasodilatazione che si oppone agli effetti del sistema ortosimp/angiotensina)
Si manifesta generalmente come gonfiori alle caviglie ma può dare sintomi molto più gravi in pazienti con scompenso cardiaco

 

8- Effetti su utero           riduzione motilità: blocco crampi e dismenorrea (PG sintetizzate da endometrio)

FANS

CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE DEI FANS

1- Salicilati

Ac salicilico, ac acetilsalicilico (aspirina), olsalazina, sulfasalazina

Analgesico:                            +++ periferico
Antipiretico:                          +++; aumenta anche consumo O2 e metabolismo Þ  dosi tox causano iperpiresi
Antiinfiammatorio                +++
Gastrolesività                        +++
CNS                                       eccitazione Þ depressione
Tinnito e ipoacusia reversibili (vasocostrizione?)
Respiro                                  +++ per effetti diretti ed indiretti
Stimolazione diretta dei centri del respiro
Effetti indiretti: uncoupling respiratorio causa iperproduzione CO2 Þ iperventilazione che compensa iper-pCO2 (attenzione a farmaci depres. resp)
A dosi tox: depressione diretta + iperproduzione CO2 periferica Þ acidosi respiratoria.
Sist cardiovascolare              Alte dosi (art reumatoide) Þ ritenzione idrica e aumento vol plasmatico Þ aumento lavoro Þ pericolo in scompenso
Fegato                                    Epatotossicità dose-dip in pz con malattie connettivali Þ epatomegalia reversibile
Grave epatotossicità e encefalopatia in sindrome di Reye
Controindicati in bambini con morbillo o influenza
Rene:                                      ritenzione idrica
Ac urico: bassi dosi (< 2 g/d). ritenzione; 2-4: no effects; > 5 uricosuria
Sangue:                                  raddoppia tempo di sanguinamento (per 4-7 d)
Metabolismo:                         uncoupling di fosf/ox
Iperglicemia da glicogenolisi (alte dosi)
Bilancio azotato negativo
Endocrino:                            stimolaz corteccia surr (a dosi molto alte)
Gravidanza                           ?
Usi terapeutici
Antipiresi
Analgesia
Artrite reumatoide
Profilassi antitrombotica (basse dosi)

FANS

2- Derivati paraaminifenolici

Acetaminofene (paracetamolo): metabolita attivo di fenacetina (Tylenol, Tachipirina)

Analgesico:                             +++

Antipiretico:                           +++

Antiinfiammatorio:                 +/- (no az su PMNL)

Tossicità:                                epatica anche grave

 

3- Indometacina, sulindac, etodolac

Indocin, Clinoril, Lodine

Analgesico:                             ++++

Antipiretico:                           ++++

Antiinfiammatorio:                 ++++ (no az su PMNL)

Tossicità:                                grave e frequente: gastro, CNS (cefalea50%, vertigini, confusione), ematopoietica (neutro-trombocitopienia)

 

4- FENAMATI

acido mefenamico, meclofenamico, flufenamico, tolfenamico, etofenamico

Analgesico:                             ++++

Antipiretico:                           ++++

Antiinfiammatorio:                 ++++ (no az su PMNL)

Tossicità:                                gastro 25%

 

5- DICLOFENAC, TOLMETIN, KETOROLAC

Voltaren, Tolectin, Toradol

Analgesico:                             ++

Antipiretico:                           ++

Antiinfiammatorio:                 +++++

Tossicità:                                gastro

 

6- DERIVATI DELL’ACIDO PROPRIONICO

Ibuprofen, Naproxene, Fenoprofene, Ketoprofene, Flurbiprofene, Oxaprozina

Analgesico:                             ++++

Antipiretico:                           ++++

Antiinfiammatorio:                 ++++

Tossicità:                                gastro

 

6- PIROXICAM e analoghi

Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam

Analgesico:                             ++++

Antipiretico:                           ++++

Antiinfiammatorio:                 ++++

Tossicità:                                gastro meno che con altri Fans (selettività cox2 specie per meloxicam)

7- DERIVATI PIRAZOLONICI

fenilbutazone, ossifenbutazone, antipirina, aminopirina, dipirone

Analgesico:                             ++++
Antipiretico:                           ++++
Antiinfiammatorio:                 ++++

Fenilbutazone, aminopirina:
Tossicità:                                poco tollerato, ulcere, agranulocitosi

ALTRI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI

 

Antagonisti di sintesi o attività dei leucotrieni

Effetti dei leucotrieni:            contraz musc liscia: LTC4, LTD4, LTE4 (asma)
Aggregazion, degranulazione, chemotassi: LTB4
Permeabilità vascolare: LTC4, LTD4, LTE4

Inibitori della 5LPO)             docebenone,, zileuton
Inibitori della attivazione (FLAP)     MK-886, MK-0591 (asma)

Sali di oro

Composti con gruppi aurosolfuri

Uso limitato ad artrite reumatoide in cui può arrestare progressione o indurre remissione
Meccanismo d’azione:           ?
inibizione macrofagi e T
accumulo in organi ricchi di fagociti (sinovie infiammate)
Tossicità                                 cute e mucose (crisiasi: cute grigio-blu)
nefrotox
Dose (non Cp)-dipendente